TRATAMIENTO MÉDICO DE LA ENFERMEDAD AÓRTICA EN EL
SÍNDROME DE MARFÁN
MEDICAL TREATMENT OF AORTIC DISEASE IN MARFAN SYNDROME
Gloriana Villalobos Alvarado 1 Alina Castillo Jiménez 2 Sofía Gallo Durán 3
1.Médico general Soluciones Efectivas, San José Costarica
2 y 3 .Médico general, Trabajador independiente San José Costa Rica
Contactos: glory.16@hotmail.com alcaji5@gmail.com sgallod@gmail.com
RESUMEN
El Síndrome de Marfán es una patología autosómica dominante que afecta predomi-
nantemente el sistema cardiovascular, sin embargo, también afecta otros órganos
y sistemas, como el músculo esquelético, el sistema pulmonar y la visión. Existe
una mutación en el gen FBN-1 que codifica la proteína fibrilina 1, la cual genera una
disfunción en la contractilidad de la célula muscular y disminución en la fuerza ten-
sil del tejido aórtico principalmente, afectando la función e integridad normal de
las paredes de los vasos sanguíneos. Es por esta razón que la enfermedad aórtica
es la complicación más frecuente y mortal en los pacientes con Síndrome de Mar-
fán, principalmente causado por el aneurisma y disección de aorta, que usualmente
ocurre en la zona ascendente de la misma. Otras complicaciones cardiovasculares
son las valvulopatías, como la válvula aórtica bicúspide, que es el defecto cardíaco
congénito más frecuente, la insuficiencia cardíaca en niños y niñas con enfermedad
rápidamente progresiva y la hipertensión arterial, que se presenta mayormente en
la adultez.
La hipertensión arterial es el principal factor de riesgo para presentar un evento aór-
tico en una persona con esta patología, ya que la dilatación de la raíz de la aorta es
progresiva, por lo que el uso de antihipertensivos ha sido de gran importancia en los
y las pacientes, principalmente los beta bloqueadores y antagonistas del receptor
Cómo citar:
de angiotensina II.
El objetivo del uso de estos medicamentos es disminuir el riesgo de progresión de
Villalobos Alvarado,
dilatación de la raíz de la aorta, evitando la formación de aneurismas y disección de
G., Castillo Jiménez,
aorta, al disminuir la presión arterial sistémica y al controlar el inotropismo cardíaco.
A., & Gallo Durán, S.
(2021). Tratamiento
médico de la enfer-
Palabras clave: dieta, consumo de grasa, enfermedad coronaria, vino, taninos.
medad aórtica en el
síndrome de Marfán.
Revista Ciencia Y Sa-
lud, 5(1), Pág. 19-26.
ABSTRACT
Marfan Syndrome is an autosomal dominant disease that predominantly affects the
06/nov/2020
cardiovascular system, however, it also affects other systems, such as the skeletal
14/ene/2021
muscle, the pulmonary system, and vision. Marfan Syndrome is caused by a mutation
in the FBN-1 gene that encodes the fibrillin 1 protein, which generates a dysfunction
in the contractility of the muscle cell and a decrease in the tensile strength of the
aortic tissue, affecting the normal function and integrity of the walls of the blood
vessels. It is for this reason that aortic disease is the most frequent and fatal com-
plication in patients with Marfan Syndrome, mainly caused by the aneurysm and
1
19
dissection of the aorta, which usually occurs in the ascending zone of the same.
Other cardiovascular complications include valvular heart disease, such as the bi-
cuspid aortic valve (the most common congenital heart defect), high blood pressure
(which occurs mostly in adulthood), and in cases of rapidly progressive Marfan Sy-
ndrome, heart failure in boys and girls. Arterial hypertension is the main risk factor
for presenting an aortic event in a person with this pathology, since the dilation of
the aortic root is progressive, the use of antihypertensive drugs has been of great
importance in patients with Marfan Syndrome, mainly beta blockers and angiotensin
II receptor antagonists. The objective of the use of these drugs is to reduce the risk
of progression of aortic root dilation, avoiding the formation of aneurysms and dis-
section of the aorta, by lowering systemic blood pressure and by controlling cardiac
inotropism.
Keywords: Marfan syndrome, aneurysm, FBN1 protein, human, aortic rupture, anti-
hypertensive agents
INTRODUCCIÓN
El Síndrome de Marfán (SM) es una patología autosómica dominante que afecta el tejido conectivo, con
múltiples manifestaciones musculoesqueléticas, principalmente en el sistema cardiovascular (1, 2). Se ca-
racteriza por una mutación en el gen FBN-1, que codifica la proteína fibrilina 1, la cual actúa como apoyo
estructural y no estructural en el tejido conectivo elástico en el cuerpo. Por tanto, genera una disfunción
en la contractilidad de la célula muscular y disminución en la fuerza tensil del sistema cardiovascular prin-
cipalmente (3,1).
La enfermedad aórtica es la morbilidad más frecuente en los pacientes con SM, entre ellos la formación
de aneurismas y disección de aorta, principalmente en la zona ascendente, causantes de la mayoría de las
complicaciones y causas de muerte (3, 4).
Inicialmente la cirugía de reparación de aorta era el único tratamiento con evidencia, sin embargo, ac-
tualmente se utilizan medicamentos como los beta bloqueadores (BB) y los antagonistas del receptor de
angiotensina II (ARA-II), que han controlado el avance de la enfermedad aórtica, principalmente aneuris-
mas y han disminuido el riesgo de disección de aorta, debido a que disminuyen las resistencias vasculares
periféricas y por ende la presión arterial sistémica, además de lograr un control inotrópico del corazón (4).
El primer estudio publicado por Shores, et al. (1984), demostró que al utilizar propranolol, los pacientes con
SM tuvieron menos eventos aórticos y menor progresión del crecimiento de los aneurismas, como resultado
de la disminución de la presión arterial sistémica, medida por medio de ultrasonido doppler (2).
Posteriormente, los beta bloqueadores, principalmente el propranolol se utilizaron como medicamento pre-
ventivo de primera línea para la enfermedad aórtica en SM. Sin embargo, en el 2008, un estudio realizado
en 18 pacientes pediátricos con SM con dilatación progresiva de la raíz de la aorta, en tratamiento con un
BB, demostró que el avance de la dilatación aórtica había disminuido posterior a la adición de un ARA-II
(losartán) por un período de 1 a 4 años (2, 3).
El objetivo del artículo es exponer la evidencia que existe sobre el uso de medicamentos antihipertensivos
para disminuir el riesgo de enfermedad aórtica y mortalidad en pacientes con SM, además de la importancia
de reconocer y estudiar un paciente con sospecha de esta patología.
MÉTODOS Y METODOLOGÍA
La metodología utilizada en la revisión bibliográfica consistió en la utilización de los buscadores PUBMED,
Google Scholar, Cochrane Library, Scielo, Jaypee Digital, MEDLINE, Clinical Key, Scopus, EBSCO, Ovid; se
revisaron las bases de datos para la búsqueda de artículos sobre el tema de interés. Se analizaron publica-
ciones sobre el tratamiento de enfermedad cardiovascular en el síndrome de Marfán, resultados obtenidos
al usar las palabras claves tales como: Síndrome de Marfán, aneurisma, proteína FBN1, ruptura aórtica, agen-
20
tes antihipertensivos. Los criterios de inclusión que se utilizaron al realizar la búsqueda fueron artículos
entre los años 2012-2020, en idioma inglés y español, documentación en humanos, relacionados con cien-
cias de la salud, departamentos de cardiología, cirugía cardiotorácica, salud pública, medicina general. Se
excluyeron artículos no relacionados con síndrome de marfán, obteniéndose un total de 16, a partir de los
cuales se recopiló, revisó y organizó la información contenida en el presente artículo.
EPIDEMIOLOGÍA
El síndrome de Marfán es una patología hereditaria autosómica dominante, que afecta el tejido conecti-
vo principalmente del sistema cardiovascular y musculoesquelético, con una incidencia mundial de 1 en
3000-5000 individuos. La clínica puede presentarse de manera leve en el período neonatal, hasta enfer-
medad severa rápidamente progresiva (5, 6).
GENÉTICA
El síndrome de Marfán es principalmente una condición hereditaria autosómica dominante, sin embargo,
se han reportado casos de mutaciones en el gen de la fibrilina 1 (FBN1) de manera recesiva. Un 25% de los
pacientes con SM presentan mutación de nuevo (5, 6, 7).
La mutación del gen FBN1 se localiza en el cromosoma 15q-21.1. La fibrilina 1 es un componente importante
de los tejidos elásticos y no elásticos, y es la proteína que contribuye en la formación de las fibras elásticas
en el tejido extracelular (6).
Existen más de 1800 reportes de mutaciones en el gen FBN1, sin embargo, la mayoría no tienen corre-
lación fenotipo-genotipo. Las mutaciones entre los exones 24 y 32, se asocian con casos severos de SM
rápidamente progresivo (5, 8). El 10% de los pacientes con SM con fenotipo típico de la enfermedad no
presentan mutación en FBN1, pero se ha evidenciado mutación en el gen del receptor del factor de cre-
cimiento transformante beta 1 y 2 (TGFBR1/ TGFBR2) (6, 8). La mutación en los genes TGFBR 1 y 2 se
asocian con fenotipo del SM. Los pacientes con algunas de las mutaciones anteriores presentan clínica
sugestiva de SM, el cual es más específico si existe historia familiar, sin embargo, es importante hacer
diagnóstico diferencial con los síndromes de Loeys-Dietz (SLD) y aneurisma de aorta torácica familiar
(AATF), ya que las tres patologías clínicamente son similares (5).
La severidad de la enfermedad es impredecible en el o la paciente que presenta mutación en algunos de
los genes para SM, diagnosticado en el período prenatal (5, 8).
La importancia de la identificación de la mutación en el gen FBN1 radica en las decisiones posteriores a
tomar, para un manejo y seguimiento más adecuado del paciente.
FISIOPATOGENIA
El defecto en la glicoproteína FBN1 provoca disminución en la función e integridad de las paredes nor-
males de los vasos sanguíneos. Inicialmente los cambios ocurren en la elasticidad de la capa media de los
vasos arteriales, donde disminuye la distensibilidad y aumenta la rigidez. Como consecuencia, las arterias
son más débiles, por lo que hay mayor riesgo de dilatación, principalmente en la raíz de la aorta y poste-
riormente se extiende hacia la aorta ascendente (9).
La hipertensión arterial sistémica y la debilidad en la pared vascular arterial son los mecanismos más im-
portantes que conllevan a disección y ruptura, que son las complicaciones más usuales y mortales en el
SM (Tabla 1) (3, 4, 9).
21
Histológicamente se observa fragmentación de la lámina elástica de la arteria, necrosis quística medial (de-
generación medial), acumulación excesiva de colágeno (fibrosis vascular) y pérdida de células del músculo
liso (5, 10).
Tabla 1. Manifestaciones y complicaciones clínicas cardiovasculares
Enfermedad aórtica
-
Enfermedad de la raíz de la aorta.
-
Dilatación y aneurisma de la raíz de la aorta
(presente en 50% de los niños y en edad adulta en
un 60-80%).
-
Regurgitación aórtica.
-
Disección de aorta, puede ser desde el os-
tium coronario hasta toda la longitud de la aorta
(50% antes de los 40 años).
-
Dilatación y aneurisma en la aorta torácica
y/o abdominal (menos frecuente).
Enfermedad cardíaca
-
Defecto cardíaco congénito más común: vál-
vula aórtica bicúspide.
-
Prolapso de la válvula mitral (40-54%, fre-
cuencia aumenta con la edad y en mujeres).
-
Prolapso de la válvula tricúspide (menos fre-
cuente).
-
Insuficiencia cardíaca por prolapso de la vál-
vula mitral, en niños y niñas con SM rápidamente
progresivo.
Tabla basada en las referencias: Hartog, A; Wright M; Milewicz D; Ewans L; Sánchez Martínez R. (4, 5, 10, 11,
12).
DIAGNÓSTICO
Para el diagnóstico del SM se utilizan los Criterios de Ghent (Tabla 2), que hace énfasis en la dilatación/
disección de la raíz de la aorta y en ectopia lentis como criterios cardinales diagnósticos, además en la con-
firmación de la mutación de FBN1.
Tabla 2. Criterios diagnósticos para SM
1.
En ausencia de historia familiar de SM.
-
Criterio aórtico (diámetro aórtico Z ≥ 2 o di-
-
La presencia de un criterio hace el diagnósti-
sección de la raíz de la aorta) y ectopia lentis.
co.
-
Criterio aórtico y mutación en el gen FBN1.
-
Criterio aórtico y score sistémico ≥7.
-
Ectopia lentis y mutación en el gen FBN1 en
un paciente con aneurisma de aorta.
22
2.
En presencia de un familiar con SM.
-
Ectopia lentis.
-
La presencia de un criterio hace el diagnósti-
-
Score sistémico ≥7.
co.
-
Criterio aórtico (diámetro aórtico Z ≥ 2 en
mayores de 20 años de edad, Z ≥ 3 en menores de
20 años de edad o disección de la raíz de la aorta).
3.
Score sistémico.
-
Signo de la muñeca y del pulgar: 3 puntos
-
Puntaje ≥ 7 indica
compromiso
sistémico
(pts). Si solo tiene un signo: 1 punto (pto).
mayor.
-
Pectus carinatum: 2 pts.
-
Pectus excavatum o asimetría del tórax: 1
pto.
-
Desplazamiento del malélolo medial: 2 pts.
Pie plano: 1 pto.
-
Neumotórax: 2 pts.
-
Ectasia dural: 2 pts.
-
Protusión acetabular: 2 pts.
-
Relación segmento superior/inferior del
cuerpo disminuido y relación longitud brazo/altura
aumentada, sin escoliosis severa: 1 pto.
-
Escoliosis o cifosis toracolumbar: 1 pto.
-
Extensión reducida de codos (≤170 grados
en extensión total): 1 pto.
-
Características faciales (al menos 3): dolico-
cefalia, enoftalmos, fisura palpebral inclinada hacia
abajo, hipoplasia malar, retrognatia: 1 pto.
-
Estrías cutáneas: 1 pto.
-
Miopía > 3 dioptrías: 1 pto.
-
Prolapso de la válvula mitral: 1 pto.
Tabla basada en las referencias: Hartog, A; Wright M; Sánchez Martínez R; Lindsay M. (4, 5, 12, 13).
MANEJO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
El principal factor de riesgo para enfermedad aórtica es la hipertensión arterial sistémica, aumentando el
riesgo de aneurismas y disección de aorta (10).
La dilatación de la raíz de la aorta es progresiva y la disección de aorta es la complicación con mayor mor-
talidad del SM, que incluso puede ser la primera presentación clínica en algunos pacientes.
El objetivo del tratamiento cardiovascular es prevenir la disección de aorta al disminuir la progresión de la
dilatación arterial con medicamentos, principalmente de uso como agentes antihipertensivos y cambios en
el estilo de vida: evitar ejercicios de alto impacto o levantamiento de grandes pesos (11). A pesar de que
existen varios tipos de medicamentos antihipertensivos, los que tienen mayor evidencia clínica en pacientes
con SM y enfermedad cardiovascular son los betabloqueadores y los antagonistas del receptor de angio-
tensina II (13).
-
Uso de beta bloqueadores: los BB enlentecen la dilatación de la raíz de la aorta y disminuyen los
eventos cardiovasculares, debido a su función inotrópica y cronotrópica negativa, además de mejorar las
propiedades elásticas de la aorta. (12, 13, 14). La eficacia del uso de un BB depende de la habilidad del me-
dicamento de disminuir el impacto mecánico sobre la pared de la aorta, al disminuir la fuerza ejercida en el
23
momento de la eyección del ventrículo izquierdo y la frecuencia cardíaca. Debido a este mecanismo, múl-
tiples estudios han demostrado que el uso de BB enlentecen la progresión de la dilatación de la raíz de la
aorta (3, 14).
El propranolol fue el primer BB que se utilizó como tratamiento para disminuir el riesgo cardiovascular en
pacientes con SM y también fue el primero en demostrar disminución en la dilatación aórtica. Actualmente,
se utilizan también el atenolol o metoprolol, y en mujeres embarazadas labetalol o metoprolol (9). La dosis
debe ajustarse hasta mantener una frecuencia cardíaca máxima post ejercicio en <100 latidos/minuto (lpm)
en adultos y <110 lpm en niños y niñas (15). La Asociación Americana del Corazón considera los BB como
tratamiento estándar para los pacientes adultos con SM (1).
Es importante tomar en cuenta los efectos secundarios del uso crónico de este tipo de medicamento como
lo son: bradiarritmias, broncoespasmo en pacientes asmáticos o con enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC), disfunción sexual, cambios en el estado de ánimo (1, 7).
-Uso de antagonistas de receptores de angiotensina II: la recomendación del uso de un ARA-II es agregar
como tratamiento posterior a la tolerancia del BB para disminuir el avance de la dilatación de la raíz de la
aorta (14, 15). El más utilizado y con mayor evidencia clínica es el losartán, se utiliza como alternativa de
bajo riesgo para tratamiento crónico (15). El único ensayo que demostró ligera reducción en la progresión
de la dilatación en la raíz de la aorta al dar losartán por tres años fue COMPARE (Cozaar in Marfan Patients
Reduces aortic Enlargement) (16). El estudio LOAT (Losartan vs Atenolol Trial) concluyó que no hubo dife-
rencias en la progresión de la dilatación del diámetro de la aorta al dar losartán comparado con atenolol, y
tampoco demostró superioridad del losartán sobre atenolol (16).
El estudio AIMS (Aortic Irbesartan Marfan Study) publicado en el 2019 en el Reino Unido, demostró reduc-
ción de la progresión de la dilatación de la raíz de la aorta al administrar irbesartán por un período de cinco
años en pacientes pediátricos y adultos jóvenes. Este medicamento con una vida media más larga que el
losartán, tiene mayor efecto antihipertensivo y aunque no es claro, demostró menores cambios en el diáme-
tro aórtico en diástole, disminuyendo el riesgo de enfermedad aórtica. Los estudios del uso de irbesartán en
pacientes con SM son escasos, sin embargo la evidencia indica que es bien tolerado y que podría enlentecer
la progresión de enfermedad aórtica, principalmente dilatación de la raíz de la aorta (7, 16).
El uso combinado de un BB y ARA II es común, a pesar de que la evidencia no demuestre en algunos casos
mayores beneficios, esta combinación es recomendable en pacientes con dilatación aórtica severa y en
pacientes con SM neonatal rápidamente progresivo, como prevención de dilatación rápida de la raíz de la
aorta (8, 11).
CONCLUSIÓN
El síndrome de Marfán es una patología hereditaria potencialmente mortal con afectación sistémica, princi-
palmente del tejido conectivo del sistema cardiovascular. Puede ser diagnosticada desde el embarazo por
sospecha debido a historia familiar, hasta en la edad adulta con un evento cardiovascular como primera
presentación clínica, que en muchas ocasiones es mortal. Debido a que es una enfermedad sistémica, la
historia natural de la patología puede ser diferente entre pacientes, sin embargo, los eventos cardiovascu-
lares, principalmente la enfermedad aórtica, son las causas más importantes de morbimortalidad en los y
las pacientes.
A través de los años, el objetivo principal de los estudios sobre el tratamiento para personas con síndrome
de Marfán, ha sido disminuir el avance de la enfermedad aórtica, para así evitar principalmente la forma-
ción de aneurismas y posteriormente disección de aorta. Los medicamentos utilizados actualmente y con
mayor evidencia son los betabloqueadores, principalmente el propranolol y atenolol, y los antagonistas de
receptores de angiotensina II, como el losartán e irbesartán. El objetivo de estos medicamentos al disminuir
las resistencias vasculares periféricas y por ende la presión arterial sistémica es enlentecer la progresión de
la dilatación de la raíz de la aorta principalmente, debido a que es la zona anatómica cardiovascular más
24
afectada en el síndrome de Marfán y con mayor propensión a disección. La elección del medicamento a
prescribir en cada paciente depende de la edad y el estado clínico actual. Los betabloqueadores han sido
por muchos años los tratamientos de elección para prevenir la enfermedad aórtica, sin embargo, es impor-
tante tomar en cuenta los efectos secundarios que pueden exacerbar otras comorbilidades en los pacien-
tes. A pesar de los múltiples estudios que existen, no se ha demostrado diferencias importantes entre el uso
de un betabloqueador versus un antagonista del receptor de angiotensina II en pacientes con síndrome de
Marfán, ni tampoco la necesidad del uso combinado como tratamiento inicial. Pero sí se ha demostrado el
beneficio del uso de alguno de los medicamentos anteriores para la prevención y progresión de la enfer-
medad aórtica.
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