FACTORES DE RIESGO PARA BACTERIEMIA EN NEUTROPENIA
FEBRIL EN PACIENTES PEDIÁTRICOS HEMATO-ONCOLÓGICOS
RISK FACTORS FOR BACTEREMIA IN PEDIATRIC HEMATO-ON-
COLOGY PATIENTS WITH FEBRILE NEUTROPENIA
Melissa López Víquez1 Kattia Camacho Badilla2 Kathia Valverde Muñoz3
1,2 y 3 Médico pediatra. Caja costarricense del seguro social, San José Costa Rica.
Contacto: melilov@gmail.com
RESUMEN
Objetivo:
La neutropenia febril es una complicación frecuente en pacientes hemato-oncoló-
gicos al recibir quimioterapia, con una morbi-mortalidad importante. En América
Latina son escasos los estudios validando parámetros clínicos y de laboratorio que
puedan utilizarse para clasificar el riesgo de bacteriemia, asociado a neutropenia
febril. Métodos: Estudio retrospectivo, observacional. Se incluyeron los pacientes
hemato-oncológicos hospitalizados por presentar neutropenia febril secundaria a
quimioterapia en el hospital pediátrico del 1ro de enero 2016 al 31 de julio 2017.
Resultados: Se incluyeron 318 episodios de neutropenia febril secundario a quimio-
terapia presentándose en 170 pacientes con cáncer durante 19 meses del estudio.
Los episodios se dieron predominantemente en pacientes con leucemia linfocítica
aguda (67%); 77% de los episodios clasificándose como alto riesgo para bacteriemia
Cómo citar:
después del análisis respectivo. En 2.2% de los casos se obtuvo identificación micro-
biológica en hemocultivos, prevaleciendo la infección por Gram negativos (62,5%).
López Víquez, M.,
No hubo mortalidad asociada. La presencia de hipotensión (OR: 29.9), catéter veno-
Camacho Badilla, K.,
so central (OR: 8.1) y conteo plaquetario ≤ 50.000/mm3 (OR: 5.0) al ingreso fueron
& Valverde Muñoz, K.
parámetros que confirieron mayor riesgo de bacteriemia en nuestra población. Con-
(2021). Factores de
clusión: Con estos resultados, se han validado parámetros clínicos y de laboratorio
riesgo para bacterie-
que pueden aplicarse en la población costarricense para clasificar el riesgo de bacte-
mia en neutropenia
riemia en los pacientes con neutropenia y fiebre. Así, optimizar el abordaje, adecuar
febril en pacientes
pediátricos Hema-
la terapia antimicrobiana empírica, reducir el riesgo de resistencia antimicrobiana
to-Oncológicos. Re-
y mejorar la calidad de atención de los pacientes con cáncer en aras de mejorar la
vista Ciencia Y Salud,
sobrevida de esta población.
5(1), Pág. 4-12.
27/nov/2020
Palabras Clave: pediatría, neutropenia febril, quimioterapia, factores de
01/feb/2021
riesgos.
4
4
ABSTRACT
Aim: Febrile neutropenia is a frequent complication, with high mortality, of hemato/
oncology patients receiving chemotherapy. In Latinamerica there are few studies
showning clinical or laboratory criteria to classify the patients in high risk for bac-
teremia, associated to fever with neutropenia. Methods: This is a retrospective, ob-
servational study. All hemato-oncology patients admitted at the Hospital pediatric,
from January 1st, 2016 to July 31, 2017 with febrile neutropenia due to chemotherapy
were included. Results:
318 episodes of fever and neutropenia due to chemothera-
py were included of a total of 170 patients with cancer during the 19 months of the
study.
77% of the episodes were classified as high risk for severe sepsis for bacte-
remia after analysis. 2.2% had positive blood culture with a prevalence of Gram’s ne-
gative bacteria (62,5%). There were no deaths. The study population demonstrates
higher risk for bacteremia on patients presenting hypotension (OR: 29.9), a central
catheter (OR: 8.1) and platelets count of ≤ 50000/mm3 (OR: 5.0). Conclusion: With
these results, it has been validated clinical and laboratory parameters that can be
applied to the costarican population, to stratify the risk for bacteremia of patients
with fever and neutropenia. This, in the future, optimizing the assessment and the
appropriate empiric antimicrobial coverage, reducing the antimicrobial resistance
and improving the outcome of complications of patients with cancer.
Keywords: Pediatrics, febrile neutropenia, chemotherapy, risk factors.
La neutropenia febril (NF) es una complicación frecuente en los pacientes hemato-oncológicos al recibir
quimioterapia.1,2 Según la literatura mundial, se estima que el 10-50% de los pacientes con tumores sólidos
y más del 80% de las malignidades sanguíneas presentan como complicación la neutropenia febril.3,4 Estos
inciden en mayores costos económicos hospitalarios y requieren de un internamiento promedio de 5-10
días;5-6 sin embargo un 45% de los pacientes van a requerir una hospitalización prolongada.5
Se han publicado diferentes clasificaciones de riesgo a nivel internacional, con distintos parámetros clínicos
y de laboratorio, que evalúan el riesgo de infección invasora severa. En Latinoamérica, en el 2001 Santolaya,
et. al, publica una clasificación de riesgo para infección invasora donde describe que dentro de los facto-
res para determinar que el paciente tiene riesgo alto para infección invasora incluyen: valores de proteína
C-reactiva sérica ≥90 mg/dl, presencia de hipotensión, recaída de leucemia como tipo de cáncer, conteo
plaquetario ≤50 000/mm3 y quimioterapia reciente (≤7 días).7 Se consideró de riesgo bajo a todos aquellos
pacientes que no cumplen con ningún criterio establecido anteriormente.7
El objetivo principal de este estudio es validar la escala de clasificación de riesgo para infección bacteriana
invasora publicada por Santolaya, et. al, en el 2001, que se encuentra basada en parámetros clínicos y de la-
boratorio7 y aplicarla como escala de riesgo para bacteriemia en pacientes que ingresaron con neutropenia
febril en el Hospital Pediátrico.
MÉTODOS
Estudio retrospectivo, observacional donde se incluyeron todos los pacientes hemato-oncológicos con
episodios de neutropenia y fiebre, que acudieron al hospital, del 1ro de enero 2016 al 31 de julio 2017. Estos
pacientes fueron inicialmente evaluados en los servicios de urgencias y a nivel de la consulta externa de
Hemato-Oncología y posteriormente hospitalizados. En estos pacientes se analizaron parámetros clínicos
y de laboratorio de la escala de clasificación de riesgo de Santolaya,7 con el objetivo de relacionar estas
variables de riesgo para bacteriemia y su aplicación en la población pediátrica hemato-oncológica local.
Se ha definido neutropenia en el paciente oncológico como recuento de neutrófilos absolutos menor a
5
500/mm3 o menor a 1000/mm3 si se espera una disminución a menos de 500/mm3 en las siguientes 24-
48 hrs.8-9 Fiebre se define como toma de temperatura axilar mayor a 38,5°C o dos tomas mayores a 38°C,
separadas al menos por una hora.10,11 Bacteriemia fue definida como uno o más hemocultivos positivos por
patógenos bacterianos, exceptuando los Staphylococcus coagulasa negativos, para los cuales se requerían
2 o más hemocultivos positivos.7 Para el momento del estudio, aún no se contaba con métodos molecu-
lares de análisis que sirvieran como herramienta para optimizar la identificación microbiológica. Entre las
variables cualitativas analizadas están: edad del paciente, tipo de malignidad, estadío de la enfermedad,
tipo de quimioterapia. Con respecto a las variables cuantitativas están: fiebre, presión arterial, pruebas de
laboratorio (proteína C-reactiva y hemograma), entre otras.
Se realizó análisis univariado con las variables categóricas determinadas en la escala como factores de ries-
go con respecto a hemocultivos positivos y a cambios de antimicrobiano, usándose un nivel de significancia
de ˂0.05 y su respectivo intervalo de confianza de 95%. Se realiza el test exacto de Fisher para la variable
de conteo plaquetario. Se realizó el análisis estadístico con los programas de cómputo: Epiinfo versión 7,
Excel 2007 y STATA versión 14. Este estudio fue debidamente aprobado por el Comité Ético Científico del
HNN, San José, Costa Rica con el número de protocolo CEC-HNN-011-2017.
RESULTADOS
Un total de 318 episodios de NF se presentaron en 170 pacientes hemato-oncológicos. La caracterización
de dicha población se presenta en el cuadro 1.
Los pacientes con el diagnóstico de leucemia linfocítica aguda (LLA) fueron los que más episodios de NF
presentaron (67,0%), seguidos por pacientes con tumores sólidos (24,2%) y luego linfomas (7,9%). Al clasi-
ficar el riesgo para infección bacteriana invasora, según los criterios publicados por Santolaya en su estudio
2001,7 se obtuvo que de los 318 casos incluidos, 245 episodios (77%) de NF fueron clasificados como alto
riesgo para infección invasora bacteriana.
Hubo 14 casos con hemocultivos positivos; sin embargo, siete de ellos se consideraron contaminantes. De
los casos de bacteriemias, un 62.5% correspondió a bacterias Gram negativas, siendo las más frecuentes:
Klebsiella pneumoniae (40%), Pseudomonas aeruginosa (40%), y Escherichia coli (20%). No se aisló nin-
gún hongo o micobacteria. Se demostró asociación para obtener hemocultivos positivos en las siguientes
variables: presencia de hipotensión (OR: 29.9, 95%CI 2.12-263.60), presencia de un catéter venoso central
(OR: 8, 95%CI 1.3-56.3), conteo de plaquetas ≤50.000/mm3 (OR: 4.9; 95%CI 1.0-22.8) y PCR menor o igual
a 90mg/L (OR: 0.14; 95%CI 1.1-0.9) A los 78 casos a quienes se les realizó PCT, todos obtuvieron hemocul-
tivos negativos.
Adicionalmente, un 63% de nuestra población de neutropenia febril, ameritó escalonamiento de la terapia
antimicrobiana por parte del equipo tratante, ya sea por persistencia de la fiebre, deterioro clínico asociado
o por la presencia de neutropenia profunda. Las variables que mostraron significancia estadística para cam-
bio de antimicrobiano fueron: tipo de malignidad, tiempo posterior a quimioterapia menor a 7 días (OR, 1.65;
95%CI, 1.01-2.69), conteo de neutrófilos absolutos menor a 100/mm3 (OR, 2.13; 95%CI, 1.30-3.52) y conteo
plaquetas menor a 50 000/mm3 (OR, 2.26; 95%CI, 1.27-4.04) al ingreso.
Ninguno de los pacientes del estudio que ingresó por fiebre falleció durante el internamiento
DISCUSIÓN
La población incluida durante el período del estudio constituyó todo el universo de los pacientes hema-
to-oncológicos con NF, ya que el hospital es el único centro de referencia nacional para manejo de estas
patologías. Dentro de las características de la población la LLA es la malignidad más frecuente que presenta
neutropenia febril como complicación, como se ha descrito en la literatura internacional y esto se debe a
que la LLA es la neoplasia de mayor incidencia no solo en nuestro país, sino también a nivel mundial. 7, 12-15
6
A nivel mundial, se reporta que el 20-24% de los casos de neutropenia febril secundaria a quimioterapia
tienen hemocultivos positivos.16-18 En nuestra población se logró la identificación microbiológica en un
13.5%, y solo en un 2.2% se obtuvo un hemocultivo positivo. Este dato fundamenta el hecho de revisar la
calidad de la muestra del hemocultivo y ampliar metodologías moleculares en la identificación de los gér-
menes. Otras publicaciones han demostrado que dentro de los aislamientos por bacterias Gram negativas,
los de mayor frecuencia en orden descendente son Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Pseudomonas
aeruginosa,18-19 tal como se reporta en nuestros resultados. 15
En la literatura se han validado múltiples parámetros que se presentan como factores de riesgo para com-
plicaciones, sepsis severa o incluso mortalidad en la población descrita.3,7,12,14,20-25 En la población es-
tudiada, la presencia de hipotensión, presencia de cáteter venoso central y trombocitopenia menor o igual
a 50,000/mm3, muestran mayor riesgo para la presencia de hemocultivos positivos. En cuanto al análisis
de los parámetros inflamatorios, se confirma lo demostrado en la literatura7,20, donde el valor de PCR ma-
yor o igual a 90 mg/L, está relacionado con la presencia de hemocultivos positivos. Por otro lado, en los
pacientes a quienes se les realizó PCT, y que tuvieron valores por encima de 0,5 ng/mL, ninguno presentó
hemocultivo positivo. Según la literatura, la PCT es un marcador que requiere más estudios comparativos
en esta población para definir su validez como valor predictivo en el manejo de NF.19, 26-29
Cabe mencionar que a pesar de que el 77% de los pacientes de nuestro estudio fueron clasificados como
alto riesgo para bacteriemia según criterios de Santolaya et. al,7 en la población analizada no se presentó
ningún fallecimiento.
Durante el período del estudio, el protocolo a nivel local para manejo de los pacientes con NF incluía la
administración de Clindamicina más un aminoglicósido como terapia empírica. En muchos de los pacientes
hospitalizados por neutropenia febril, durante la admisión fue necesario realizar escalonamiento de la tera-
pia antimicrobiana en el 63% de los pacientes, basado sobre todo en el criterio clínico del médico tratante,
y en la mayoría de los casos sin tener confirmación de agentes infecciosos; por lo que se mostró una nece-
sidad de realizar una revisión del protocolo local para manejo de esta población.
Dentro de las limitaciones del estudio, se tuvo que no se hizo análisis individual por patología oncológica,
siendo la mayoría leucemias linfocíticas agudas. La baja positividad de los hemocultivos demuestra que
debe haber una mejoría en este aspecto. La principal fortaleza es el análisis reciente de la población pediá-
trica oncológica nacional.
Uno de los alcances que permitió este estudio fue la creación de una nueva guía de manejo de los pacientes
hemato-oncológicos que ingresan con neutropenia febril al HNN, con base en la revisión de los gérmenes
que se encontraron como etiología en los episodios de NF presentada en este estudio. Se analizó la nece-
sidad de modificar la terapia antibiótica empírica, cambiándose a Piperazilina-Tazobactam en pacientes de
bajo riesgo y en pacientes de alto riesgo, Ceftazidime más Amikacina.
Adicionalmente, este estudio mostró la necesidad de analizar aspectos relacionados con las muestras de
los hemocultivos, recalcando la importancia en el volumen de sangre a introducir en cada botella, de acuer-
do con el peso del paciente y siguiendo las recomendaciones del fabricante. Esto con la finalidad de mejo-
rar la positividad de los hemocultivos en esta población.
Finalmente, nuestro análisis permite demostrar que algunos de los criterios de la escala de clasificación de
riesgo publicada por Santolaya et al, es aplicable a la población pediátrica de nuestro país, y podría ser un
instrumento útil para otras poblaciones pediátricas latinoamericanas.
7
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Cuadro 1. Caracterización general de los pacientes con neutropenia febril de la población hemato-on-
cológica del Hospital pediátrico
N=318
Edad, meses
Mediana ±DS
54.5 ± 35.7
Rango
4-155
Sexo, n (%)
Masculino
184 (57.9)
Femenino
134 (42.1)
Malignidad, n (%)
LLA
213 (67.0)
LMA
3
(0.9)
Linfomas
25
(7.9)
Tumor sólido
77
(24.2)
Recaída leucemias, n/N (%)
Sí
37/213
(17.4)
No
176/213
(82.6)
Fase de quimioterapia, n/N (%)
Inducción
85/224
(38.0)
Consolidación/ intensificación
31/224
(13.8)
Mantenimiento
108/224 (48.2)
Tiempo postquimioterapia, n (%)
Igual o menor a 7días
202 (63.5)
Mayor a 7 días
116
(36.5)
Mucositis, n (%)
9
Sí
44
(13.9)
No
274 (86.1)
Hipotensión, n (%)
Sí
6
(1.9)
No
312 (98.1)
Catéter central, n (%)
Sí
48
(15.1)
No
270 (84.9)
Temperatura, n/N (%)
37.7 - 38.0 °C
116/297 (39.0)
38.1 - 39.0 °C
165/297 (55.6)
Mayor a 39.0 °C
16 /297
(3.4)
Riesgo clasificado*, n (%)
Bajo
73
(23.0)
Alto
245
(77.0)
LLA: leucemia linfocítica aguda, LMA: leucemia mielocítica aguda*Según criterios de Santolaya, 2001.7
10
Cuadro 2. Análisis univariado entre las características de los episodios de neutropenia febril con hemo-
cultivos positivos para agente infeccioso.
Hemocultivo posi-
Hemocultivo nega-
Odds ratio (95%
P
tivo
tivo
CI)
Malignidad
LLA
5
(2.44)
200 (97.56)
-
0.869
LMA
0
(0.00)
3
(100.00)
-
Linfomas
0
(0.00)
25
(100.00)
-
Tumor sólido
2
(2.60)
75
(97.40)
-
Recaída Leucemia
Sí
1
(2.70)
36
(97.30)
1.14
0.904
No
4
(2.37)
165
(97.63)
(0.22-12.03)
Tiempo postquimioterapia
Igual o menor a
6
(3.03)
192
(96.97)
3.47
0.224
7días
Mayor a 7 días
1
(0.89)
111
(99.11)
(0.41-160.94)
Hipotensión
Sí
2
(33.33)
4
(66.67)
29.90
menor que 0.00
No
5
(1.64)
299 (98.36)
(2.12-263.60)
1
Catéter central
Sí
4 (8.51)
43
(91.49)
8.06
0.002
No
3 (1.14)
260 (98.86)
(1.30-56.32)
Temperatura (°C)
37.7
- 39.0
6
(2.20)
267 (97.80)
-
0.305
Mayor a 39.0
1
(6.25)
15 (93.75)
-
Neutrófilos (/mm3)
Menor o igual a
5
(3.05)
159 (96.95)
2.26
0.321
100
Mayor a 100
2
(1.36)
144 (98.64)
(0.36-24.09)
Plaquetas (/mm3)
Menor o igual
4
(5.88)
64
(94.12)
4.98
0.0039
50000
Mayor a 50000
3
(1.24)
239 (98.76)
(1.08-22.81)
Procalcitonina (ng/mL)
Menor o igual a
0
(0.00)
58
(100.00)
0.5
Mayor a 0.5
0
(0.00)
20
(100.00)
Proteína C-reactiva (mg/L)
Menor o igual a 90
2
(0.95)
209 (99.05)
0.14
0.008
Mayor a 90
5
(6.33)
74
(93.67)
(0.13-0.89)
11
Riesgo para infección severa*
Bajo
1
(1.43)
69
(98.57)
0.56
0.595
Alto
6
(2.50)
234 (97.50)
(0.01-4.78)
*Según criterios de Santolaya, 2001.7
12
