Reactivación de virus Herpes Simplex 1 en pacientes COVID-19 en
Unidades de Cuidado Intensivo.
Reactivation of Herpes Simplex 1 virus in COVID-19 patients in
Critical Care Units.
Vanessa Villalobos Alfaro 1, Juan Carlos Villalobos Ugalde2. Karen Méndez Rodriguez3.
1,2 y 3 Microbióloga y Química Clínica, Caja costarricense de seguro social, San José Costa Rica.
Contactos: mariajesus-12596@hotmail.com gera_49s@hotmail.com
RESUMEN
El 80% de los casos de SARS-CoV-2 se presenta como una infección respiratoria no
complicada o asintomática; no obstante, la enfermedad presenta un amplio espectro
clínico que incluye un 15% de cuadros respiratorios severos que requieren atención
médica y una mortalidad que oscila entre el 3-4% a nivel mundial. Se ha asociado
la infección severa por SARS-CoV-2 con el compromiso de la respuesta inmune,
lo que favorece la co-infección con otros agentes de importancia médica y con la
reactivación de virus latentes principalmente de la familia Herpesviridae, en especial
Herpes simplex tipo 1 y 2, Virus Varicela Zoster, Citomegalovirus y Virus Herpes 6. En
Costa Rica no existe ningún reporte sobre la posible reactivación Herpes Simplex 1
en pacientes COVID-19 internados en Unidad de Cuidados Intensivos. Por lo tanto, se
recomienda la realización de protocolos institucionales para el adecuado y oportuno
diagnóstico de estas infecciones virales y el monitoreo semanal con cargas virales en
Cómo citar:
muestras respiratorias de pacientes con ventilación mecánica.
Villalobos Alfaro, V.,
Villalobos Ugalde, J. C.,
Palabras Clave: SARS-CoV-2, COVID-19, Virus Herpes Simplex 1, infecciones de tracto
& Méndez Rodriguez, K.
Reactivación de virus
respiratorio.
Herpes Simplex
1 en
pacientes COVID-19 en
ABSTRACT
unidades de cuidado
intensivo: importancia en
80% of SARS-CoV-2 cases present as an uncomplicated or asymptomatic respiratory
la evolución clínica del
infection; However, the disease has a wide clinical spectrum that includes 15% of
paciente. Revista Ciencia
Y Salud, 6(1), Pág. 41-48.
severe respiratory conditions that require medical attention and a mortality that
ranges between 3-4% worldwide. Severe SARS-CoV-2 infection has been associated
cienciaysalud.v6i1.365
with compromised immune response, which favors co-infection with other medically
important agents and with the reactivation of latent viruses, mainly of the Herpesviridae
family, especially Herpes simplex type 1 and 2, Varicella Zoster virus, Cytomegalovirus
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and Herpes Virus 6. In Costa Rica there is no report on the possible reactivation of
14/ene/2022
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viruses of the Herpesviridae family in COVID-19 patients admitted to the Intensive
Care Unit. Therefore, it is recommended to carry out institutional protocols for the
adequate and timely diagnosis of these viral infections and weekly monitoring with
viral loads in respiratory samples from patients with mechanical ventilation.
Keywords: Pneumonia; SARS-CoV-2, COVID-19, Human Herpes Simplex virus 1,
Respiratory Tract Infections.
MATERIALES Y METODOS
El objetivo general de esta publicación es evidenciar la importancia del monitoreo continuo de reactivación
viral en pacientes COVID-19 internados en Unidades de Cuidado Intensivo (UCI) en los hospitales del país.
Se realizó una búsqueda exhaustiva de literatura generada durante los años 2020 y 2021 que relacionara
la positividad de COVID-19 con reactivación del virus Herpes Simplex 1 (HSV-1) en tracto respiratorio,
específicamente entre los meses de setiembre del 2020 y enero del 2021. La búsqueda de literatura fue tanto
nacional como internacional, utilizando las siguientes palabras clave: “COVID-19”, “SARS-CoV-2”, “Herpes
Humano I”, “infecciones de tracto respiratorio”, “neumonía”, “inmunosupresión”, “pacientes ventilados”,
“reactivación viral”, “ventilación mecánica”. La búsqueda se realizó tanto en idioma español como en inglés,
y se realizó en las siguientes bases de datos y revistas científicas científicas: PuBMed, MEDLINE, SciELO,
Nature, Science Direct, Access Journals, Access Medicine, SIBDI, EBSCOhost, Journal of Clinical Microbiology,
Journal of Clinical Virology, Microbiology and Molecular Biology Reviews, entre otras.
Adicionalmente, se aplicaron los siguientes criterios de exclusión a las referencias bibliográficas: artículos
publicados en idioma distinto al inglés o al español, que se hayan publicado antes del 2020, artículos tipo
carta al editor, artículos que presentaran menos de 10 referencias bibliográficas y aquellos artículos que no
se hayan publicado en revistas científicas con revisión de pares. De 80 artículos que fueron obtenidos para
la revisión, 40 publicaciones cumplían con los requisitos de búsqueda, por lo cual fueron tomados en cuenta
para la información resumida en la presente publicación.
Finalmente, se presentan datos generales elaborados por los autores, donde se muestran ejemplos de
cargas virales de HSV-1 en pacientes COVID-19 positivos internados en Unidades de Cuidado Intensivo.
Dicha información aporta evidencia suficiente para favorecer el monitoreo continuo de la reactivación viral
en pacientes con COVID-19 severo internados en hospitales del país.
INTRODUCCIÓN
La infección por SARS-CoV-2 se presenta aproximadamente en el 80% de los casos como una infección
respiratoria no complicada que incluso puede cursar asintomática. Sin embargo, la presentación clínica
de la enfermedad causada por SARS-CoV-2 presenta un amplio espectro que incluye un 15% de cuadros
respiratorios severos que requieren atención médica y presenta una mortalidad que oscila entre el 3-4% a nivel
mundial, muy superior a lo observado para otros virus respiratorios de importancia médica como la influenza
estacional con ≤ 1.0% (1). La admisión de cuadros severos en UCI varía del 7 al 14% y los requerimientos de
ventilación mecánica invasiva en los cuadros severos se ha descrito entre el 29 al 75% (2-5). Adicionalmente,
estudios han relacionado la infección severa por SARS-CoV-2 con el compromiso de la respuesta inmune
del individuo, lo que favorece la co-infección con otros agentes de importancia médica principalmente
bacterianos, micóticos así como la reactivación de virus latentes principalmente pertenecientes a la familia
Herpesviridae (Herpes simplex tipo 1 y tipo 2 (HSV-1, HSV-2), Virus Varicela Zoster (VZV), Citomegalovirus
(CMV), Herpes Virus 6 (HHV-6) (6-8). Estas confecciones tienen un impacto directo en la sobrevida de los
pacientes, sobre todo en aquellos internados en áreas de cuidado crítico (7). De ahí la necesidad de mantener
monitoreo continuo sobre la posibilidad de reactivación en estos pacientes COVID-19.
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VIRUS HERPES SIMPLEX EN PACIENTES CON VENTILACIÓN MECÁNICA,
INTERNADOS EN UCI
El HSV-1 es un virus ampliamente distribuido que presenta una seroprevalencia promedio del 67% en la
población mundial (9). Esta prevalencia puede variar desde un 40-50% promedio en las Américas hasta un
87% en los países africanos de mayor prevalencia (10-13). El HSV-1 es un virus altamente infeccioso que se
transmite principalmente por contacto oral-oral y causa principalmente herpes bucolabial en los pacientes
infectados (14). Con menos frecuencia la infección puede provocar complicaciones más graves, como
encefalitis. En entornos de países desarrollados, el HSV-1 también es la causa identificada más común de
encefalitis esporádica en niños y adultos (15). Así mismo en los últimos años, HSV-1 también se ha asociado
como causa importante de Herpes genital primario (16). La mayoría de las infecciones por HSV-1 se produce
durante la niñez. Sin embargo, posterior a la infección, el virus queda latente de forma episomal en algunas
de las células infectadas, por lo que mantiene el potencial de reactivarse, principalmente bajo circunstancias
de estrés o inmunosupresión (17).
Estudios recientes han demostrado que la reactivación de HSV-1 y replicación activa en el tracto respiratorio
son comunes en pacientes de UCI con ventilación mecánica incluso sin inmunosupresión subyacente (18,19).
Ong, et al., en un estudio realizado en el 2004 detectó replicación activa del HSV-1 en el 27% de 393 pacientes
de UCI ventilada, lo cual se asoció con un aumento de casi el doble en la mortalidad hospitalaria (41% frente
a 24%, p = 0,002) (20). Estudios posteriores también han apoyado la relación de la activación de HSV-1 en
pacientes ventilados internados en UCI con el incremento en la estancia o la disminución en la sobrevida de
estos pacientes (21-24). Linssen, et al., informaron que la detección de más de 105 copias de ADN de HSV/
mL en material respiratorio inferior se asoció con una mortalidad significativamente mayor (41% vs 20%,
p=0,001) (25). Por su parte, Cosiel, et al., en un meta-análisis realizado en el 2012 demostraron un aumento
significativo de la mortalidad (OR1,8; IC del 95%: 1,2-2,6; p=0,0001) para pacientes con replicación del HSV-
1 en muestras de tracto respiratorio inferior en comparación con pacientes negativos (26). Finalmente en
un estudio realizado en el 2020 en el que se dio seguimiento a 425 pacientes con neumonía y ventilación
mecánica internados en una unidad UCI, Schuier, et al., concluyeron que en aquellos pacientes con cargas
virales por HSV-1 superiores a 105 copias de ADN de HSV/mL el uso de Aciclovir se asoció con un tiempo
significativamente más largo de sobrevida en la UCI, observándose mejora en la función circulatoria y
pulmonar (27).
INFECCIÓN POR SARS-CoV-2 Y SU POSIBLE EFECTO INMUNOSUPRESOR
SOBRE EL SISTEMA INMUNE DEL PACIENTE COVID-19
La infección por SARS-CoV-2 se ha relacionado con una alteración importante en el equilibrio de la respuesta
inmune de individuos infectados principalmente en cuados severos. Dicha desregulación es causada por
dos mecanismos principales conectados entre sí: el primero está relacionado con la tormenta de citoquinas
observadas en casos graves de infección por SARS-CoV-2, en la cual se observan aumentos significativos en
la producción de citoquinas pro-inflamatorias principalmente IL-6, IL-10, IL-2 e IFN-γ (28). Dicha exacerbación
en la producción de citoquinas puede llevar a un síndrome de activación macrofágica o una Linfohistocitosis
hemofagocitica, ambos procesos críticos que pueden ser fulminantes para el paciente (29). Estudios han
demostrado que los niveles de IL-6 se presentan como uno de los mejores marcadores de pronóstico para
estos pacientes dado que niveles altos permiten apreciar el grado de exacerbación inflamatoria que presenta
el paciente COVID-19 positivos (30). Por tal razón también se ha utilizado la terapia de bloqueo de IL-6 como
una de las principales herramientas en el abordaje terapéutico de estos pacientes; no obstante, estudios
también ha sugerido que el bloqueo de la IL-6 mediante medicamentos como el Tocilizumab puede disminuir
la respuesta inmune ante patógenos secundarios y favorecer la sobre infección o reactivación de estos.
Estudios en ratones knock out o defectuosos en la producción para IL-6 han demostrado que estos se vuelven
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más susceptibles a la infección pulmonar por HSV-1 (31). En segundo lugar, y no por esto menos importante,
está la capacidad que muestra el SARS-CoV-2 de modificar la distribución porcentual de células sanguíneas
circulantes, observándose linfopenia importante en casos relacionados con mal pronóstico, principalmente
relacionada a la disminución en los recuentos de linfocitos T CD8+ producto de la infección viral (32).
Estudios previos han demostrado que las partículas virales similares al SARS y el ARN del SARS-CoV-2 se
detectaron en linfocitos T aislados de muestras de sangre periférica, bazo, ganglios linfáticos y tejido linfoide
de varios órganos, sugiriendo que el SARS-CoV-2 podría ser capaz de infectar células T directamente (33). La
respuesta mediada por células T es esencial para controlar las infecciones virales y estudios han demostrado
que también tienen una participación crucial en el proceso de latencia y reactivación de virus como HSV-1 (34).
REACTIVACIÓN DE VIRUS HERPES SIMPLEX EN PACIENTES COVID-19 AD-
MITIDOS EN UCI
La reactivación de HSV-1 se ha documentado en pacientes COVID-19 internados en UCI y expuestos
a requerimiento prolongado de ventilación mecánica asistida. Kämmer, et al., describieron un caso de
gingivoestomatitis herpética en un paciente COVID-19 posterior a 9 días de intubación. Las pruebas inmuno-
histoquimicas y de Reacción en Cadena de la Polimerasa en tiempo real (RT-PCR) realizadas a las biopsias
tomadas de las lesiones arrojaron resultados positivos por HSV-1. Luego del diagnóstico, la administración
de Aciclovir fue indicada con la rápida mejora en las lesiones ulceradas presentadas por el paciente (35).
Por su parte Xu, et al., en marzo del 2020 describieron el primer caso de co-infección viral HSV-1 y VZV en
un paciente internado en una UCI por COVID-19. El paciente presentó, luego de un mes de internamiento,
múltiples grupos de ampollas hemorrágicas y erosiones difusas que cubrieron el brazo lateral derecho, el
hombro y cuello. Adicionalmente también se observaron lesiones ulceradas al interior de la boca, faringe y
mucosa bronquial. Análisis de las lesiones y pruebas sanguíneas por secuenciación de segunda generación
(NGS) detectaron la presencia de HSV-1 y VZV en las muestras. Luego del tratamiento con Aciclovir, las
lesiones mostraron mejoría gradual así como el estado general del paciente también mejoró (8). En abril
del 2020, Busani, et al., también describieron dos casos fatales de fallo hepático por HSV-1 luego de dar
seguimiento a 107 pacientes admitidos por COVID-19 en una unidad de cuidados intensivos. En este caso
ambos pacientes habían sido tratados previamente con Tocilizumab y presentaron alteración grave de la
funcionalidad hepática posterior a los 12 y 33 días de internamiento respectivamente, obteniendo valores
de más de 14 millones de copias/mL en plasma. Estudios post-mórtem de estos pacientes determinaron
concentraciones de HSV-1 de 6 millones de copias/100 células hepáticas y 9 millones de copias/100 células
respectivamente, siendo estas mismas muestras negativas para la detección de SARS-CoV-2 (36). En un
estudio dirigido por Le Balc´h, et al., cuya finalidad era determinar la importancia de la reactivación viral
de virus HSV y CMV en pacientes severos COVID-19, analizaron 38 pacientes admitidos en una unidad de
cuidados críticos y ventilados por más de 7 días consecutivos desde el internamiento y cuyos resultados
iniciales luego de estos 7 días eran negativos por RT-PCR en plasma y muestras respiratorias por HSV y
CMV. Estos pacientes fueron monitoreados por RT-PCR para HSV-1, HSV-2 y CMV en muestras sanguíneas
y aspirados endotraqueales dos veces a la semana y se definió como reactivación aquel paciente que en
dos muestras consecutivas presentara un resultado positivo por RT-PCR para estos agentes. Los resultados
obtenidos por el grupo de investigadores mostraron que el 47% de los pacientes tuvieron una reactivación
por alguno de los virus analizados, de las cuales el 50% de las reactivaciones fueron por HSV-1, 11% por CMV y
39% coinfecciones por ambos virus. La reactivación por HSV fue observada luego de los 9 días de ventilación
en promedio. Además se observó que la reactivación con HSV resultó en un tiempo mayor de requerimiento
de ventilación mecánica asistida para los pacientes en comparación con los pacientes positivos por CMV
(7). Estas investigaciones, así como otras anteriores, sugieren que durante la infección por SARS-CoV-2 se
afecta a los linfocitos T, particularmente a las células T CD4+, células T CD8+ y células asesinas naturales, lo
que resulta en un agotamiento y disminución en número de estas células llevando al paciente a un estado
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inmunosupresor que puede favorecer la reactivación de virus latentes como HSV-1, lo que resulta en un
empeoramiento repentino de los síntomas en el curso de recuperación del paciente COVID-19.
REACTIVACIÓN DE HERPES SIMPLEX 1 EN PACIENTES COVID-19 INTER-
NADOS EN LA UCI
En Costa Rica a la fecha no existe ningún reporte ni estadística sobre la posible reactivación de HSV-1 en
pacientes COVID-19 internados en la UCI. No obstante, datos estadísticos propios de los autores arrojan
resultados muy similares a los observados por Le Balc´h, et al., en cuanto a la presencia de HSV-1 en muestras
respiratorias de pacientes COVID-19 graves.
Según el registro, en cuatro meses se procesaron 247 muestras respiratorias por RT-PCR, pertenecientes
a pacientes internados en la UCI y los cuales se encontraban con ventilación mecánica asistida. De estas
muestras, el 34.8% fueron positivas por RT-PCR para HSV-1, superando el historial previo a la pandemia,
donde solo el 28.5% de las muestras respiratorias de pacientes internados en UCI fueron positivas por HSV-1.
Adicionalmente, dado que la presencia de HSV-1 por sí sola no parece poder ser considerada como indicativo
de reactivación con importancia clínica (25) resulta relevante considerar la distribución en cuanto a la
cantidad de copias obtenidas para estas muestras. Por tanto, en el 59.3% de las muestras positivas, la carga
viral obtenida para HSV-1 se encontró entre las 18 copias/mL y las 9.6 x103 copias/mL, con un promedio de
7652 copias/mL. Y el 40.7% de las muestras presentaron cargas virales ≥ 105 copias/mL, con un promedio de
11.5 millones de copias/mL de muestra (rango de 1.1 x104 a ≥ 25 millones de copias/mL). Además 9 muestras
presentaron cargas virales superiores a los 25 millones de copias/mL, siendo estas concentraciones las más
altas registradas que tiene la división.
Con respecto a los demás Herpesvirus, un número significativamente menor de muestras respiratorias aparecen
positivas por HSV-2, CMV y HHV-6 en los pacientes COVID-19 críticos, según se aprecia en los registros
estadísticos de la División. No obstante, aunque su frecuencia parece menor, de igual forma la División cuenta
con registros de algunos pacientes COVID-19 críticos ventilados que han tenido cargas virales superiores a
≥105 copias/mL para HSV-2, ≥106 copias/mL de CMV y ≥106 copias/mL para HHV6.
CONCLUSIONES
Se evidencia la importancia de mantener monitoreo constante de estos virus latentes en la población de
pacientes COVID-19 ventilados en Unidades de Cuidado Intensivo. En general, la cuantificación por RT-PCR
de la presencia de estos Herpesvirus pareciera resultar también de importancia y que a la postre, pudiese
impactar como un factor más en aspectos como el delirio que estos pacientes presentan, la deshabituación
de la ventilación mecánica y la lesión pulmonar aguda.
Esta evidencia sugiere que nuestra población no escapa de la realidad de otros países con prevalencias de
HSV-1 similares y que por tanto el monitoreo semanal de las cargas virales de HSV-1 en muestras respiratorias
de pacientes internados en UCI y sujetos a ventilación mecánica es de gran importancia pues impacta la
sobrevida de estos pacientes, sobre todo en pacientes COVID-19. Se recomienda la realización de protocolos
institucionales para el adecuado y oportuno diagnóstico de estas infecciones virales.
CONFLICTO DE INTERÉS
No existieron conflictos de interés.
FINANCIAMIENTO
El estudio no requirió financiamiento alguno.
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45
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Organización Mundial de la Salud. Coronavirus disease (COVID-19): Similarities and differences with
diseases/novel-coronavirus-2019/question-and-answers-hub/q-a-detail/coronavirus-disease-covid-
19-similarities-and-differences-with-influenza.
2. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients
with 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. J Am Med Assoc. 2020; 323
(11):1061-1069.
3. Lu H, Stratton C, Tang Y. Outbreak of pneumonia of unknown etiology in Wuhan, China: The mystery
and the miracle. J Med Virol. 2020; 92 (4):401-402.
4. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A Novel Coronavirus from Patients with
Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020; 382 (8):727-733.
5. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients
with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study.
Lancet Respir Med. 2020; 5 (1):475-481.
6. Pona A, Jiwani R, Afriyie F, Labbe J, Cook P, Mao Y. Herpes zoster as a potential complication of
coronavirus disease 2019. Dermatol Ther. 2020; 33 (6): 1-2.
7. Le Balc’h P, Pinceaux K, Pronier C, Seguin P, Tadié J, Reizine F. Herpes simplex virus and cytomegalovirus
reactivations among severe COVID-19 patients. Crit Care. 2020; 24 (1): 530.
8. Xu R, Zhou Y, Cai L, Wang L, Han J, Yang X, et al. Co-reactivation of the human herpesvirus alpha
subfamily (herpes simplex virus-1 and varicella zoster virus) in a critically ill patient with COVID-19. Br
J Dermatol. 2020; 183 (6): 1145-1147.
9. Smith J, Robinson N. Age-specific prevalence of infection with herpes simplex virus types 2 and 1:
A global review. J Infect Dis. 2002; 186 (1): S3-S28.
10. James C, Harfouche M, Welton N, Turner K, Abu-Raddad L, Gottlieb S, et al. Herpes simplex virus:
Global infection prevalence and incidence estimates, 2016. Bull World Health Organ. 2020; 98 (5):
315-329.
11. Looker K, Magaret A, May M, Turner K, Vickerman P, Gottlieb S, et al. Global and regional estimates of
prevalent and incident herpes simplex virus type 1 infections in 2012. PLoS One. 2015; 10 (5): e0140765.
12. McQuillan G, Kruszon-Moran D, Flagg E, Paulose-Ram R. Prevalence of Herpes Simplex Virus Type
1 and Type 2 in Persons Aged 14-29. NCHS Data Brief. 2018; 304 (1): 1-8.
13. Zheng X, Xu Y, Guan W, Lin L. Regional, age and respiratory-secretion-specific prevalence of
respiratory viruses associated with asthma exacerbation: a literature review. Arch Virol. 2018; 163 (4):
845-853.
14. Arduino P, Porter S. Herpes Simplex Virus Type 1 infection: overview on relevant clinico-pathological
features. J Oral Pathol Med. 2007; 37 (2): 107-121
15. Whitley R. Herpes simplex virus infections. Lancet. 2001; 357 (9267): 1513-1518.
2022 Solano Guillén, M. J. et al. vol 6, número 1 Febrero 2022 - Marzo 2022 DOI: doi.org/10.34192/cienciaysalud.v6i1.365
46
16. Kukhanova M, Korovina A, Kochetkov S. Human herpes simplex virus: Life cycle and development
of inhibitors. Biochemistry (Moscow). 2014; 79 (13): 1635-1652.
17. Ong D, Bonten M, Spitoni C, Lunel F, Frencken J, Horn J, et al. Epidemiology of multiple herpes viremia
in previously immunocompetent patients with septic shock. Clin Infect Dis. 2017; 64 (9):1204-1210.
18. Ong G, Lowry K, Mahajan S, Wyatt D, Simpson C, O’Neill H, et al. Herpes Simplex Type 1 Shedding
Is Associated with Reduced Hospital Survival in Patients Receiving Assisted Ventilation in a Tertiary
Referral Intensive Care Unit. J Med Virol. 2004; 72 (1): 121-125.
19. Costa C, Sidoti F, Saldan A, Sinesi F, Balloco C, Simeone S, et al. Clinical impact of HSV-1 detection in
the lower respiratory tract from hospitalized adult patients. Clin Microbiol Infect. 2012; 18 (8): E305-E307.
20. Ong G, Lowry K, Mahajan S, Wyatt D, Simpson C, O’Neill H, et al. Herpes simplex type 1 shedding is
associated with reduced hospital survival in patients receiving assisted ventilation in a tertiary referral
intensive care unit. J Med Virol. 2004; 72 (1): 121-125.
21. Luyt C, Combes A, Deback C, Aubriot-Lorton M, Nieszkowska A, Trouillet J, et al. Herpes simplex
virus lung infection in patients undergoing prolonged mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care
Med. 2007;175(9): 935-942.
22. Chiche L, Forel J, Papazian L. The role of viruses in nosocomial pneumonia. Curr Opin Infect Dis.
2011; 24 (2): 152-156.
23. Luginbuehl M, Imhof A, Klarer A. Herpes simplex type 1 pneumonitis and acute respiratory distress
syndrome in a patient with chronic lymphatic leukemia: a case report. J Med Case Rep. 2017; 11 (1): 329.
24. Mills B, Ratra A, El-Bakush A, Kambali S, Nugent K. Herpes simplex pneumonia in an immunocompetent
patient with progression to organizing pneumonia. J Investig Med High Impact Case Rep. 2014; 2 (2):
2324709614530560.
25. Linssen C, Jacobs J, Stelma F, Van Mook W, Terporten P, Vink C, et al. Herpes simplex virus load
in bronchoalveolar lavage fluid is related to poor outcome in critically ill patients. Intensive Care Med.
2008; 34 (12): 2202-2209.
26. Coisel Y, Bousbia S, Forel J, Hraiech S, Lascola B, Roch A, et al. Cytomegalovirus and Herpes
Simplex Virus Effect on the Prognosis of Mechanically Ventilated Patients Suspected to Have Ventilator-
Associated Pneumonia. PLoS One. 2012; 7 (12): e51340.
27. Schuierer L, Gebhard M, Ruf H, Jaschinski U, Berghaus T, Wittmann M, et al. Impact of acyclovir
use on survival of patients with ventilator-associated pneumonia and high load herpes simplex virus
replication. Crit Care. 2020; 24 (1):1-12.
28. Li H, Liu L, Zhang D, Xu J, Dai H, Tang N, et al. Hypothesis SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations
and hypotheses. Lancet. 2020; 395 (10235): 1517-1520.
29. Mehta P, McAuley D, Brown M, Sanchez E, Tattersall R, Manson J. COVID-19: consider cytokine
storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395 (10229): 1033-1034.
30. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based
on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020; 46 (5): 846-848.
2022 Solano Guillén, M. J. et al. vol 6, número 1 Febrero 2022 - Marzo 2022 DOI: doi.org/10.34192/cienciaysalud.v6i1.365
47
31. Murphy E, Davis J, Brown A, Carmichael M, Ghaffar A, Mayer E. Effect of IL-6 deficiency on
susceptibility to HSV-1 respiratory infection and intrinsic macrophage antiviral resistance. J Interf
Cytokine Res. 2008; 28 (20): 589-595.
32. Liu J, Liu Y, Xiang P, Pu L, Xiong H, Li C, et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts severe illness
patients with 2019 novel coronavirus in the early stage. J Transl Med. 2020; 18 (206): 1-14.
33. Gu J, Gong E, Zhang B, Zheng J, Gao Z, Zhong Y, et al. Multiple organ infection and the pathogenesis
of SARS. J Exp Med. 2005; 202 (3): 415-424.
34. Nash A. T cells and the regulation of herpes simplex virus latency and reactivation. J Exp Med.
2000; 191 (9): 1455-1458.
35. Kämmerer T, Walch J, Flaig M, French L. COVID-19-associated herpetic gingivostomatitis. Clin Exp
Dermatol. 2020; 46: 174-176.
36. Busani S, Bedini A, Biagioni E, Serio L, Tonelli R, Meschiari M, et al. Two fatal cases of acute liver
failure due to HSV-1 infection in COVID-19 patients following immunomodulatory therapies. Clin Infect
Dis. 2021; 73 (1): e252-e255.
2022 Solano Guillén, M. J. et al. vol 6, número 1 Febrero 2022 - Marzo 2022 DOI: doi.org/10.34192/cienciaysalud.v6i1.365
48
