Mecanismos subyacentes a la linfopenia en la infección por
SARS CoV-2, y su relación con la severidad de la enfermedad.
Mechanisms underlying lymphopenia in SARS CoV-2 infection,
and their relationship with the severity of the disease.
Karol Cristina Calvo Arrieta1, Ana Lucía Chinchilla Ureña2, Antony Orozco Barquero3, Rosa Ibarra Ureña4.
Alejandro Jose Navarro Solís5
1 Licenciada en Microbiología y Química Clínica.Caja costarricense de seguro social, San josé Costa Rica
2,3 y 4 Licenciadas en Microbiología y Química Clínica.Caja costarricense de seguro social, Puntarenas
Costa Rica
5 MSc. en Administración de Centros y Servicios de Salud Caja costarricense de seguro social, San josé
Costa Rica
Contacto: karolcalvo1@gmail.com
RESUMEN
Introducción: actualmente el mundo se encuentre en una carrera logística respec-
to al COVID-19. Uno de los signos de laboratorio característicos encontrados con
frecuencia en pacientes severos son las alteraciones en el recuento de linfocitos.
El objetivo de este trabajo es valorar y relacionar la evidencia científica disponible
sobre la relación existente entre la linfopenia y los casos severos de la enfermedad
COVID-19.
Materiales y métodos: Para poder llevar a cabo la investigación, se ha realizado una
revisión sistemática de artículos científicos consultando la base de datos PubMed,
en los idiomas español e inglés.
Cómo citar:
Resultados: se encontraron estudios que sugieren vías por las cuales el virus SARS-
Calvo Arrieta, K.,
CoV2 induce una linfopenia por lisis directa de los linfocitos, una disminución indi-
Chinchilla Ureña, A. L.,
recta, mediante la afectación de órganos linfáticos o inducción de vías apoptóticas.
Orozco Barquero, A.,
Ibarra Ureña, R., & Na-
Mientras que otras publicaciones describen un fenotipo exhausto de la población
varro Solís, A. J. Me-
linfoide, presentando una habilidad reducida en cuadros severos de COVID-19. Fi-
canismos subyacentes
a la linfopenia en la
nalmente, se describe también como causa potencial de la disminución de linfocitos
infección por SARS
CoV-2, y su relación
T circulantes al secuestro o redistribución de dichos linfocitos T hacia sitios de infla-
con la severidad de la
mación.
enfermedad. Revista
Ciencia Y Salud, 5(3),
Conclusiones: los estudios sobre COVID-19 han permitido determinar la linfopenia
como un signo frecuente en cuadros severos de la enfermedad, convirtiendo así esta
doi.org/10.34192/cien-
alteración en el hemograma en un factor pronóstico de la enfermedad, que puede
ciaysalud.v5i3.263
ayudar a estimar el curso clínico del paciente y el riesgo de una reacción inflamatoria
12/feb/2021
sistémica. Sin embargo, es evidente la necesidad de investigación adicional respecto
a los muchos factores causantes de la linfopenia, ya que por el momento no es po-
14/jun/2021
22/jun/2021
sible aclarar cuáles subpoblaciones de pacientes desarrollarán cuadros severos con
los hallazgos y la bibliografía disponible a la fecha.
.Palabras Clave: linfopenia, COVID-19, tormenta de citoquinas.
8
86
ABSTRACT
Introduction: we are currently in a logistical race regarding the COVID-19. One of
the characteristic signs found frequently in severe patients is the alteration in the
lymphocyte count. The objective of this work is to assess and relate the available
scientific evidence on the relationship between lymphopenia and severe cases of
COVID-19.
Materials and methods: to carry out the research, a systematic review of scientific
articles has been carried out Pubmed database, in Spanish and English languages.
Results: there were found studies that suggest ways by which the SARS-CoV2 virus
induces lymphopenia by direct lymphocyte lysis, an indirect decrease, through the
involvement of lymphatic organs or induction of apoptotic pathways. While other
publications describe an exhausted phenotype of the lymphoid population, presen-
ting reduced activity in severe COVID-19. Finally, it is also described as a potential
cause of the decrease in circulating T lymphocytes the redistribution of T lympho-
cytes towards sites of inflammation.
Conclusion: Studies on COVID-19 have made it possible to determine lymphopenia
as a frequent sign in severe cases of the disease. Thus, this alteration in the blood
count becomes a prognostic factor for the disease, which can help estimate the clini-
cal course of the patient and the risk of a systemic inflammatory reaction. However,
the need for additional research regarding the many causative factors of lymphope-
nia is evident, since at the moment it is not possible to clarify which subpopulations
of patients will develop severe conditions with the findings and the literature avai-
lable to date.
Keywords: Meningitis, meningococcus, reduced susceptibility to third generation
cephalosporins.
Materiales y métodos:
Se realizó una recopilación de bibliografía disponible a la fecha (12 de febrero de 2021) en la base de datos
de acceso libre y especializada en las ciencias de la salud PubMed, la cual cuenta con más de 3000 revis-
tas dentro de su catálogo, además ha creado un centro de información dirigido a SARS-CoV2 (disponible
interés, se empleó la opción PubMed Advance Search Builder de la base de datos, con los términos SARS-
CoV2 infection, lymphopenia in COVID-19, cytoquine storm, lymphocyte exhaustion. Se tomó en cuenta
aquella bibliografía para la que hubiera acceso al texto completo y se delimitó el análisis a aquellos que se
adaptaran a las características de este trabajo.
INTRODUCCIÓN:
En enero de 2020 fue recibida en la Organización Mundial de la Salud (OMS) información acerca de un
brote de un nuevo coronavirus (nCov), ocurrido en la provincia de Wuhan, China (1). Posterior a esto, se
determinó que este virus pertenecía a la familia de los β-coronavirus y se le dio el nombre de SARS-CoV2
dado que su genoma tiene un 79% de identidad con el del SARS-CoV responsable del brote de 2003 (2). La
enfermedad resultante fue denominada por la OMS como COVID-19.
Este virus, al igual que el SARS-CoV, utiliza la enzima convertidora de angiotensina (ECA2) como receptor
en la célula hospedera. Las ECA2 están presentes en gran número de tejidos como la mucosa oral y nasal,
87
pulmón, estómago, intestino delgado, colon, piel, nódulos linfáticos, timo, médula ósea, bazo, hígado, riño-
nes y cerebro (3). Sin embargo, se ha determinado que se encuentran en mayor cantidad en el intestino
delgado, testículos, riñones, corazón, tiroides y tejido adiposo (4). Esto último se ha señalado podría influir
en las manifestaciones propias de la enfermedad.
A pesar de que las personas en su mayoría cursan con cuadros asintomáticos o con síntomas leves (5),
una fracción de los pacientes puede desarrollar un cuadro severo con un síndrome inflamatorio sistémico
similar a otros virus de la misma familia como el SARS-CoV y el MERS-CoV (síndrome respiratorio de medio
oriente), con elevación de distintas citoquinas e interleucinas (IL-6, TNF, IL-1, IL-2, IL-17, IFN-γ y G-CSF (6).
Dado el impacto en la salud, en la vida social y económica que ha generado este virus en el mundo, se ha
desatado una carrera en búsqueda de información sobre el comportamiento del contagio, sobre posibles
complicaciones, los potenciales tratamientos y la búsqueda de una vacuna. Uno de hallazgos que han
surgido de esta incansable búsqueda de información ha sido que los signos en el paciente pueden indicar
un curso más severo de la enfermedad; entre ellos se encuentran las características del hemograma. Los
hemogramas de los pacientes con cuadros severos de COVID19 se han caracterizado por presentar neu-
trofilia, linfopenia y trombocitopenia (7-8,10-12). De estos, las alteraciones en el recuento de linfocitos han
demostrado ser un indicador importante de riesgo de complicaciones, por lo tanto, se considera de vital
importancia describir con el conocimiento actual sus posibles causas y relación con la patología misma de
la enfermedad.
Linfopenia en el paciente con COVID-19.
Varios estudios encontraron que la anormalidad hematológica más comúnmente encontrada fue la linfope-
nia (7,11-13). Un estudio retrospectivo que involucró 140 personas de uno de los hospitales habilitados en
Wuhan para la atención de pacientes con COVID-19 mostró que un 75.4% de estos mostraban linfopenia en
el momento de admisión al hospital (14). En otro estudio realizado con 41 pacientes ingresados en el hos-
pital de Jin Yin Tan se evidenció que hasta un 63% de los pacientes presentaba linfopenia (14). Finalmente,
en otro estudio realizado con 1099 casos de COVID-19 alrededor de China encontró que un 82.1% presentó
linfopenia (<1500/µL) (7).
Debido al papel preponderante de las distintas poblaciones de linfocitos dentro de la respuesta inmuno-
lógica a las infecciones virales (15), y la respuesta inmune en general, esta depleción linfocitaria despertó
el interés de distintos grupos de investigación. Distintas publicaciones han demostrado que la linfopenia
en pacientes con COVID-19 es más que un hallazgo casual, ya que han asociado la presencia y el grado de
linfopenia con el pronóstico e incluso el desenlace clínico de los pacientes. En una investigación realizada
en el hospital Zhongnan de Wuhan se determinó que en los pacientes ingresados en UCI y los pacientes
fallecidos por COVID-19, el recuento de linfocitos tendía a disminuir continua y severamente, inclusive entre
los pacientes fallecidos el recuento era menor con respecto a aquellos que lograron superar la enfermedad
(16). Otro estudio realizado en el hospital Tongji en Wuhan reveló que los casos más severos presentaron
un recuento menor de linfocitos (800 versus 1000/µL; P <0.001), un mayor recuento de neutrófilos (4300/
µL versus 3200µL; P<0.001) y una mayor relación neutrófilo-linfocito (5.5 versus 3.2; P<0.001) (17). Final-
mente, en un estudio realizado en un hospital en Singapur donde se analizaron distintos parámetros hema-
tológicos de pacientes con COVID-19, se encontró que el recuento de linfocitos era más bajo en pacientes
que requerían admisión en una UCI (400 versus 1200/µL; P<0.001) (18).
Posteriormente, algunos estudios sugirieron el recuento de linfocitos y el grado de linfopenia presente en el
paciente, como un predictor de riesgo de desarrollar un cuadro severo de COVID-19 (19-20). Otros estudios
incluyen junto con el recuento bajo de linfocitos, una alta relación neutrófilo/linfocito (es decir, recuento
alto de neutrófilos y recuento bajo de linfocitos) como un fuerte predictor de riesgo de desarrollar un cua-
dro severo en la COVID-19 (14, 21-22). Con respecto a esto, la relación neutrófilo/linfocito se ha demostrado
es un marcador de la respuesta inflamatoria sistémica en pacientes críticamente enfermos (23), incluso en
88
enfermedades no infecciosas como infarto al miocardio, accidente cerebrovascular y cáncer (24). Por lo
tanto, la observación de la elevada relación neutrófilo/linfocito podría convertirse en un recurso para deter-
minar riesgo de desarrollar una reacción inflamatoria sistémica en COVID-19, especialmente en los centros
de atención en donde la medición de marcadores de inflamación sistémica como ferritina, o medición de
interleucina 6 (IL-6) no estén disponibles.
Por último, es importante señalar que la linfopenia observada en los pacientes con COVID-19 se caracteriza
por afectar principalmente a los linfocitos T cooperadores o T CD4+, aunque también se ha visto un patrón
similar en los linfocitos T citotóxicos o T CD8+(17,25), aunque distintos estudios han determinado que su
disminución no es estadísticamente significativa (17,25).
Linfopenia: causas y su influencia en la COVID-19.
Dado lo expuesto anteriormente, ha surgido el cuestionamiento de si esta linfopenia es secundaria a la
patogénesis del virus o, por el contrario, por sí sola tiene que ver con las manifestaciones clínicas de la CO-
VID-19 y cuáles son los mecanismos que detonan el desarrollo de la linfopenia en estos pacientes.
Existen estudios que han sugerido que el SARS-CoV2 podría inducir la lisis directa de los linfocitos, dado
que hay una subpoblación de estos que presenta el ECA2 (8). A pesar de esto, otros estudios señalan que
la proporción de linfocitos que presentan el ECA2 es considerablemente baja y se limita a una subpoblación
en mucosa oral, sistema digestivo y pulmones (26-27), por lo que esta aseveración requiere más evidencia
in vitro e in vivo. Por otro lado, hay estudios que señalan que el SARS-CoV2 sí podría producir de manera
directa la linfopenia, pero no por lisis directa del linfocito, sino por ataque a los órganos linfoides como el
bazo y los nódulos linfáticos (28), o por la inducción de la apoptosis del linfocito mediada por activación de
la vía de p53 o la vía de Fas (29).
Por otra parte, una de las complicaciones más conocidas en la COVID-19 es el desarrollo de un estado hi-
perinflamatorio secundario a una tormenta de citoquinas o síndrome de liberación de citoquinas, que puede
llevar al daño de múltiples órganos, incluido un síndrome agudo de distrés respiratorio (30-31). En esta tor-
menta de citoquinas, se libera una gran variedad de citoquinas como interferones (INF), interleucinas (IL),
quimioquinas, factores estimulantes de colonias (CSF) y factor de necrosis tumoral (TNF) (30). Se ha pro-
puesto que una de las posibles causas de la linfopenia en estos pacientes sea precisamente esta tormenta
de citoquinas. Se ha determinado que varias de las citoquinas mencionadas anteriormente pueden inducir
la depleción de los linfocitos T, un estudio realizado con ratones infectados con SARS-CoV detectó que el
TNF tiene un rol importante en la apoptosis de los linfocitos T (32), además, se ha observado que la IL-6
promueve directamente la necrosis de los linfocitos (28). Esto coincide con las observaciones realizadas
sobre el curso clínico de los pacientes, en las cuales aquellos que presentan un nivel alto de IL-6 también
presentan un recuento menor de linfocitos y un cuadro de COVID-19 más severo (28, 30), por tanto, el re-
cuento inicial bajo de linfocitos se podría convertir en un marcador de riesgo de desarrollo de un cuadro
inflamatorio severo.
Asimismo, se ha descrito que una señalización anormal retardada de INF-I lleva a la activación y acumula-
ción de monocitos/macrófagos inflamatorios que puede resultar en una respuesta inflamatoria desregulada
con una prolongación de la respuesta inmune innata, que lleva a que se sigan liberando citoquinas proinfla-
matorias y se lleve finalmente a una apoptosis de las células T (32). El mecanismo que define cuáles pacien-
tes van a desarrollar una señalización anormal retardada de INF-I no se conoce y sigue bajo investigación.
Por otro lado, se ha descrito que los linfocitos T de los pacientes con cuadros severos de COVID-19 pre-
sentan un fenotipo “exhausto”, el cual consiste en la presencia de linfocitos T que expresan el marcador de
muerte celular programada-1 (PD-1) y la inmunoglobulina de célula T y dominio de mucina 3 (Tim-3) (33, 34).
Estos linfocitos de fenotipo exhausto han sido descritos en la respuesta a infecciones virales crónicas como
la del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la hepatitis B y C (35). La infección persistente resulta
en una exposición crónica al antígeno y en lugar de continuar en la máxima inducción de las respuestas de
89
las células T, por el contrario, lleva a la generación de células T exhaustas que tienen una habilidad reducida
para eliminar agentes extraños y producir citoquinas en respuesta a una infección (35). Este mecanismo ha
evolucionado para disminuir el daño a los tejidos en infecciones crónicas. Algunos estudios han demostra-
do que la disminución de la polifuncionalidad (secreción de múltiples citoquinas) y la citotoxicidad de las
células T se correlacionan con la progresión de la enfermedad (6). Por lo tanto, este fenotipo exhausto de
los linfocitos T podría ser una de las causas de inhabilidad del sistema inmune de controlar la infección por
SARS-CoV2 en el subgrupo de pacientes que presentan complicaciones severas de la enfermedad.
Por último, una disminución en los linfocitos T en sangre periférica como resultado de la redistribución de
estos hacia los sitios de inflamación ya había sido reportado en los casos de SARS-CoV (36-37), por lo tan-
to, se ha hipotetizado que esto también se podría presentar en las infecciones de SARS-CoV2. De hecho, la
disminución de los linfocitos T circulantes se ha asociado con el hallazgo de neumonitis intersticial, la cual
es causada por un infiltrado mononuclear en los casos severos de COVID-19 (38). Se ha propuesto que una
evidencia de esto es que cuando los pacientes se recuperan, el recuento de linfocitos sube rápidamente y
esto es poco probable que se deba a linfocitos recién producidos por el timo, sino a la recirculación de estos
a partir de los órganos donde se encontraban secuestrados (38-39).
Posiblemente, como en otros procesos patológicos en el cuerpo humano, la caída de los linfocitos en san-
gre periférica de pacientes con SARS-CoV2 se deba a una conjunción de los factores anteriormente men-
cionados, sin embargo, en todos los escenarios mencionados anteriormente es evidente que el recuento
bajo de linfocitos es un factor indicativo de severidad de la infección por SARS-CoV2.
CONCLUSIONES
Se ha hecho evidente que la linfopenia es uno de los hallazgos frecuentes encontrados una subpoblación
de pacientes con COVID-19, además, más que un hallazgo casual se relaciona con severidad y curso clínico
desfavorable del paciente. Uno de los hallazgos más importantes en esta revisión es que la linfopenia, jun-
to con un recuento alto de neutrófilos (alta relación neutrófilo/linfocito) se asocia con un riesgo mayor de
desarrollo de un síndrome de inflamación sistémica, con sus complicaciones asociadas. Por lo tanto, en los
centros médicos en los cuales por su complejidad no está disponible la determinación de marcadores de
inflamación sistémica como la IL-6 o la IL-1, un hemograma es una prueba comúnmente realizada y de bajo
costo, que se convierte en un recurso accesible para la estimación del médico sobre la severidad del cuadro
del paciente y puede ayudar a tomar decisiones sobre su seguimiento y tratamiento.
Por otro lado, se han encontrado 4 principales mecanismos que explican la depleción linfocitaria en los su-
jetos con cuadros severos de COVID-19: linfopenia basada en el efecto directo del virus sobre los órganos
linfoides, el mecanismo de linfopenia secundaria a la fuerte reacción inflamatoria que desata esta infección
en algunos pacientes, una linfopenia periférica por redistribución de los linfocitos a los sitios de inflamación
o infección y un fenotipo exhausto de los linfocitos T. Este último mecanismo ha hecho hipotetizar que una
falla en la función de los linfocitos en estos individuos también tiene que ver con la inhabilidad del sistema
inmune de controlar la infección por SARS-CoV2. Y este proceso lleva a una especie de ciclo en el que la
inhabilidad del sistema inmune de controlar la infección lleva a la proliferación viral, que por un lado agrava
la reacción hiperinflamatoria y por otro, conduce a una exposición crónica del sistema inmune al antígeno,
lo cual alimenta la producción de más linfocitos con fenotipo exhausto y agrava el cuadro; además hace
que no se pueda controlar la infección. De esta manera, uno de los mecanismos que causan le depleción lin-
focitaria se asocia directamente con la inducción de un cuadro severo en el paciente agudamente enfermo
con la COVID-19. No obstante, los factores que influyen en qué pacientes desarrollarán o no este fenotipo
linfocitario exhausto requieren de mayor investigación, pero es claro, que su determinación podría conver-
tirse en un potencial factor pronóstico y eventual blanco terapéutico.
90
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
1.
World Health Organization
(WHO). Novel coronavirus China. Disease outbreak news.
Geneva: WHO;
2020.
[Accessed:
4 Feb
don/12-january-2020-novel-coronavirus-china/en/
2.
Cao, W., Li, T. COVID-19: towards understanding of pathogenesis. Cell Res 30, 367-369 (2020).
3.
Hamming, I., Timens, W., Bulthuis, M., Lely, A., Navis, G. and van Goor, H., Tissue distribution of
ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pa-
thogenesis. J. Pathol., , 2004;203: 631-637.
4.
Li, MY., Li, L., Zhang, Y. et al. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide
variety of human tissues. Infect Dis Poverty, 2020;9, 45.
5.
Rahi MS, Jindal V, Reyes SP, Gunasekaran K, Gupta R, Jaiyesimi I. Hematologic disorders asso-
ciated with COVID-19: a review. Ann Hematol. 2021;100(2):309-20.
6.
Peng, X., Ouyang, J., Isnard, S., Lin, J., Fombuena, B., Zhu, B., & Routy, J. P. Sharing CD4+ T Cell
Loss: When COVID-19 and HIV Collide on Immune System. Frontiers in Immunology, 2020;11(Decem-
ber), 1-11.
7.
Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease
2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708-20.
8.
Terpos, E., Ntanasis-Stathopoulos, I., Elalamy, I., Kastritis, E., Sergentanis, T. N., Politou, M., Psal-
topoulou, T., Gerotziafas, G., & Dimopoulos, M. A. Hematological findings and complications of CO-
VID-19. American Journal of Hematology, 2020;95(7), 834-847.
9.
Yang, L., Liu, S., Liu, J., Zhang, Z., Wan, X., Huang, B., Chen, Y., & Zhang, Y. COVID-19: immuno-
pathogenesis and Immunotherapeutics. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2020; 5(1), 1-8.
10.
Qin, C., Zhou, L., Hu, Z., Zhang, S., Yang, S., Tao, Y., Xie, C., Ma, K., Shang, K., Wang, W., & Tian, D.
S. Dysregulation of immune response in patients with coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China.
Clinical Infectious Diseases, 2020; 71(15), 762-768.
11.
Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteris-
tics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet,
2020;395:507-13.
12.
Fan BE, Chong VCL, Chan SSW, Lim GH, Lim KGE, Tan GB, et al. Hematologic parameters in
91
patients with COVID-19 infection. Am J Hematol 2020; ajh.25774.
13.
Zhang JJ, Dong X, Cao YY, Yuan YD, Yang YB, Yan YQ et al, Clinical characteristics of 140 pa-
tients infected with SARSCoV-2 in Wuhan, China. Allergy, 2020; 00:1-12.
14.
Huang CL, Wang YM, Li XW, Ren LL, Zhao JP, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T,
Xia J,Wei Y,WuW, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin
Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.
Lancet, 2020; 395(10223):497-506
15.
Zhu Y, Cao X, Tao G, Xie W, Hu Z, Xu D. The lymph index: A potential hematological parameter
for viral infection. Int J Infect Dis. 2013;17(7):490-3
16.
Wang DW, Hu B, Hu C, Zhu FF, Liu X, Zhang J,Wang B,Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, Zhao Y, Li Y,
Wang X, Peng Z. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-in-
fected pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 2020; 323(11):1061-1069.
17.
Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, et al. Dysregulation of immune response in patients
with COVID-19 in Wuhan, China 2020. Clin Infect Dis. 2020; 28;71(15):762-768.
18.
Fan BE, Chong VCL, Chan SSW, Lim GH, Lim KGE, Tan GB, et al. Hematologic parameters in
patients with COVID-19 infection. Am J Hematol 2020: ajh.25774.
19.
Huang, I., & Pranata, R. Lymphopenia in severe coronavirus disease-2019 (COVID-19): Systema-
tic review and meta-analysis. Journal of Intensive Care, 2020; 8(1), 1-10.
20. Zhao, Q., Meng, M., Kumar, R., Wu, Y., Huang, J., Deng, Y., Weng, Z., & Yang, L. Lymphopenia is
associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A systemic review and me-
ta-analysis. International Journal of Infectious Diseases, 2020; 96, 131-135.
21.
Liu, J., Liu, Y., Xiang, P., Pu, L., Xiong, H., Li, C., Zhang, M., Tan, J., Xu, Y., Song, R., Song, M., Wang,
L., Zhang, W., Han, B., Yang, L., Wang, X., Zhou, G., Zhang, T., Li, B., … Wang, X. Neutrophil-to-lympho-
cyte ratio predicts critical illness patients with 2019 coronavirus disease in the early stage. Journal of
Translational Medicine, 2020; 18(1), 1-12.
22.
Zhang, B., Zhou, X., Zhu, C., Song, Y., Feng, F., Qiu, Y., Feng, J., Jia, Q., Song, Q., Zhu, B., & Wang,
J. Immune Phenotyping Based on the Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio and IgG Level Predicts Disea-
se Severity and Outcome for Patients With COVID-19. Frontiers in Molecular Biosciences, 2020;7, 1-7.
23.
Zahorec R. Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of systemic
92
inflammation and stress in critically ill. Bratisl Lek Listy. 2001; 102(1): 5- 14.
24.
Ayça B, Akın F, Celik O, et al. Neutrophil to lymphocyte ratio is related to stent thrombosis and
high mortality in patients with acute myocardial infarction. Angiology. 2015; 66(6): 545- 552.
25.
Li TS, Qiu ZF, Han Y, Wang Z, Fan HW, Lv Wet al. Rapid loss of both CD4 (+) and CD8 (+) T
lymphocyte subsets during the acute phase of severe acute respiratory syndrome. Chin Med J, 2003;
116(7):985-987
26.
Xu H, Zhong L, Deng J, et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial
cells of oral mucosa. Int J Oral Sci. 2020; 12(1):8
27.
Zhang, H., Kang, Z., Gong, H., Xu, D., Wang, J., Li, Z., Cui, X., Xiao, J., Meng, T., Zhou, W., Liu, J.,
& Xu, H. (2020). The digestive system is a potential route of 2019-nCov infection: A bioinformatics
analysis based on single-cell transcriptomes.Gut, 2020; 69(9): 1010-1018.
28.
Feng, Z., Diao, B., Wang, R., Wang, G., Wang, C., Tan, Y., Liu, L., Wang, C., Liu, Y., Liu, Y., Yuan, Z.,
Ren, L., Wu, Y., & Chen, Y. (2020). The novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-
CoV-2) directly decimates human spleens and lymph nodes. MedRxiv, 2020; 2, 1-18.
29.
Xiong Y, Liu Y, Cao L, et al. Transcriptomic characteristics of bronchoalveolar lavage fluid and
peripheral blood mononuclear cells in COVID-19 patients. Emerg Microbes Infect. 2020;9:761-770.
30. Tisoncik, J. R., Korth, M. J., Simmons, C. P., Farrar, J., Martin, T. R., & Katze, M. G. (2012). Into the
Eye of the Cytokine Storm. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 76(1), 16-32. https://doi.
org/10.1128/mmbr.05015-11
31.
Behrens, E. M., & Koretzky, G. A. Review: Cytokine Storm Syndrome: Looking Toward the Pre-
cision Medicine Era. Arthritis and Rheumatology, 2017; 69(6), 1135-1143.
32.
Channappanavar R, Fehr AR, Vijay R, et al. Dysregulated type I interferon and inflammatory
monocytemacrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-infected mice. Cell Host Mi-
crobe. 2016;19:181193.
33.
Chiappelli, F., Khakshooy, A., & Greenberg, G. (2020). Editorial CoViD-19 Immunopathology &
Immunotherapy Declaration on official E-mail. Medical Bioinformatics, 2020;16(3), 219-222.
34.
Zhou Y, Fu B, Zheng X, Wang D, Zhao C, Qi Y, et al. Aberrant pathogenic GM-CSF+ T cells and
inflammatory CD14+, CD16+ monocytes in severe pulmonary syndrome patients of a new coronavirus.
bioRxiv. 2020; 1;2020.02.12.945576.
93
35.
Carty, S., Riese, M., & Koretzky, G. A. Chapter 21. Immunologic basis of hematology. In R. Hoffman
(Ed.), Hematology: basic principles and practice.2019; (7th ed., pp. 221-239). Elsevier.
36.
Xie J, Fan HW, Li TS, Qiu ZF, Han Y. Dynamic changes of T lymphocyte subsets in the long-term
follow-up of severe acute respiratory syndrome patients. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao.
2006;28:253-255.
37.
Li T, Qiu Z, Zhang L, et al. Significant changes of peripheral T lymphocyte subsets in patients
with severe acute respiratory syndrome. J Infect Dis. 2004;189:648-651.
38.
Wang, J., Jiang, M., Chen, X., & Montaner, L. J. (2020). Cytokine storm and leukocyte changes in
mild versus severe SARS-CoV-2 infection: Review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging
pathogenesis and therapy concepts. Journal of Leukocyte Biology, 108(1), 17-41.
39.
Lin L, Lu L, Cao W, Li T. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection-a review
of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerg Microbes Infect. 2020; 9:727-732.
94
