Evidencia de Tiotropio en asma.
Evidence of Tiotropium in asthma.
Stephanie Veronica Yagua Velasquez1 Luis Diego Solano Vega2
1y 2 Médico general. Trabajador independiente, San José Costa Rica.
Contactos: syagua@me.com drdiegosolano@gmail.com
RESUMEN
El asma es una enfermedad crónica con una carga de enfermedad significativa y
muchos pacientes no logran controlar la patología a pesar de la terapia médica reco-
mendada19. Los objetivos a largo plazo del manejo del asma incluyen lograr un buen
control de los síntomas, minimizar el riesgo de exacerbaciones del asma, reducir
las hospitalizaciones, el uso de medicación de rescate, la limitación del flujo aéreo
y los efectos secundarios, así como permitir niveles adecuados de actividad29. De
acuerdo con las pautas de la Iniciativa Global para el Asma (GINA), el manejo del
asma se basa en un pilar angular de la terapia con corticosteroides inhalados (ICS),
complementada con terapias adicionales para aquellos con un control de la enfer-
medad insatisfactorio o en deterioro de su condición respiratoria1. El tiotropio, un
broncodilatador anticolinérgico de acción prolongada que se administra una vez al
día, está indicado para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cróni-
Cómo citar:
ca (EPOC) durante más de una década y ha sido aprobado recientemente en varios
Yagua Velasquez, S.
países para el tratamiento del asma18.
V., & Solano Vega,
L. D. Evidencia de
En esta revisión, se resumió el efecto significativo del tiotropio para el tratamiento
Tiotropio en asma.
del asma moderada a grave, principalmente en el aumento del PEF matutino, el PEF
Revista Ciencia Y
Salud, 5(3), Pág.
vespertino, el FEV máximo y el FEV mínimo según los RCTs de alta calidad. Sin em-
bargo, no se encontraron diferencias significativas en la CVF máxima, CVF mínima,
org/10.34192/cien-
ciaysalud.v5i3.281
EA y EA graves; se reveló que se necesitan más RCTs de alta calidad con muestras
más grandes para recopilar evidencia más sólida sobre la eficacia terapéutica y la
seguridad del tiotropio para la práctica clínica.
Abreviaturas
AE = evento adverso, FEV = volumen espiratorio forzado, FVC = capacidad vital for-
zada, ICS = corticosteroides inhalados, LABA = agonistas beta 2 inhalados de acción
12/mar/2021
prolongada, DM = diferencia de medias, OR = raciones de probabilidades, PEF = flujo
26/may/2021
espiratorio máximo, RCTs = ensayos controlados aleatorios, RR = riesgo relativo.
22/jun/2021
Palabras Clave: Asma, bromuro de tiotropio, tiotropio, antagonistas receptores
muscarinicos, broncodilatador.
4
42
Abstract
Asthma is a chronic disease with a significant disease burden and many patients fail
to control the disease despite recommended medical therapy.19 The long-term goals
of asthma management include achieving good control of symptoms, minimizing
risk asthma exacerbations, reduce hospitalizations, use of rescue medication, airflow
limitation and side effects, as well as allow normal levels of activity.29 According to
the Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines , asthma management is based
on a cornerstone of inhaled corticosteroid therapy (ICS), supplemented with com-
plementary therapies for those with poor or deteriorating disease control.1 Tiotro-
pium, a long-acting anticholinergic bronchodilator that is administered once a day,
it is indicated for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
for more than a decade and has recently been approved in several countries for
the treatment of asthma.18 In this review, we summarized the significant effect of
tiotropium for the treatment of moderate-to-severe asthma, mainly in increasing
morning PEF, evening PEF, peak FEV and trough FEV based on high-quality RCTs.
Nevertheless, no significant difference in peak FVC, trough FVC, AE and serious AE
was found between the 2 groups. A close comparison of the 2 groups revealed that
more high-quality larger-sample RCTs are needed to gather more strong evidence
on the therapeutic efficacy and safety of tiotropium for clinical practice.
Keywords Asthma, tiotropium bromide, tiotropium, muscarinic receptor antago-
nists, bronchodilator.
Introducción
El asma es una enfermedad heterogénea, generalmente caracterizada por una inflamación crónica de las
vías respiratorias. El asma es un problema de salud importante en todo el mundo, con una prevalencia mun-
dial de aproximadamente 300 millones y una estimación de cifras en aumento de hasta 400 millones de
personas en todo el mundo para 2025.8 Es probable que la prevalencia esté sustancialmente subestimada
en los países de escasos recursos, donde los medicamentos básicos para el asma no están disponibles y
los pacientes tienen dificultades para acceder a la atención médica. La prevalencia del asma es estable o
está disminuyendo en muchos países desarrollados, pero está aumentando rápidamente en los países en
desarrollo a medida que los estilos de vida se occidentalizan.26 El asma bronquial se define por la historia de
síntomas respiratorios como sibilancias, dificultad para respirar, opresión torácica y dolor que varían con el
tiempo y en intensidad, junto con una limitación variable del flujo de aire espiratorio. La limitación del flujo
de aire puede volverse persistente con la evolución de la enfermedad.1 Se desconoce la causa del asma,
pero se han identificado factores de riesgo como infecciones respiratorias, humo de tabaco, atopia y las
interacciones genéticas-ambientales son importantes y se asocian con el desarrollo de asma.27.
Los corticosteroides inhalados (CSI) son los pilares del tratamiento del asma, y otros agentes controladores
como la teofilina, los antagonistas de los receptores de leucotrienos (ARLT) y los agonistas β2 de acción
prolongada (LABA) están disponibles para los pacientes cuyos síntomas no se controlan con CSI.12 Recien-
temente, los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA) complementarios y las terapias anti-
inmunoglobulina E y antiinterleucina-5 están disponibles para pacientes con síntomas de asma persistentes
o exacerbaciones en el Paso 4 de GINA, a pesar del tratamiento optimizado con ICS / LABA.22 Tiotropium
es el único LAMA disponible para su uso en el asma; ha sido aprobado para su uso en muchos países, incluso
para adultos en Australia, Nueva Zelanda, Canadá y Singapur (mayores de 18 años), en Japón (mayores de
15 años) y en pacientes mayores de 6 años en Europa y el EE.UU.23
43
Métodos y metodología
La metodología utilizada en la revisión bibliografía consistió en la utilización de los buscadores; PubMed,
Cochrane, OvidSP, y EMBASE; se analizaron las bases de datos para la búsqueda de artículos sobre el tema
de interés. Se revisaron publicaciones sobre el tratamiento del asma, resultados obtenidos al usar palabras
claves tales como: asma, tiotropio, antagonistas muscarinicos.
Fisiopatología
Debido a su compleja fisiopatología, el asma es difícil de definir de manera simplista.27 La inflamación en
las vías respiratorias inferiores muy probablemente surja de una combinación de predisposición genética,
exposiciones ambientales y posiblemente alteraciones en el microbioma y metabolito (moléculas de bajo
peso molecular en sistemas biológicos) .34 La mayoría de asmáticos tienen inflamación tipo 2, llamada así
por el tipo 2 linfocitos de células T colaboradoras. La inflamación de tipo 2 se asocia con ciertos perfiles de
citocinas (interleucina [IL] -4, IL-5 e IL-14) y células inflamatorias (eosinófilos, mastocitos, basófilos, linfoci-
tos auxiliares T tipo 2 e inmunoglobulina E [IgE] células plasmáticas productoras).36 Se cree que la inflama-
ción subyacente al asma está presente de forma crónica en la mayoría de los casos; sin embargo, el asma a
menudo se presenta clínicamente en forma de ataques o episodios. La inflamación subyacente puede estar
presente sin síntomas, y el control de la inflamación es fundamental en el tratamiento del asma.21
Farmacología
El asma es una enfermedad heterogénea, generalmente caracterizada por una inflamación crónica de las
vías respiratorias.1 La liberación del neurotransmisor acetilcolina de los nervios parasimpáticos tiene un
papel clave en la fisiopatología del asma a través de la regulación del tono del músculo liso bronquial2,3,
remodelación del músculo liso de las vías respiratorias 4,5 y secreción de moco6 a través de la interacción
con los receptores muscarínicos (M) en el músculo liso de las vías respiratorias, los ganglios, las glándulas
y la vasculatura pulmonar.7
El bromuro de tiotropio monohidrato, que está relacionado estructuralmente con el bromuro de ipratro-
pio, es un agente anticolinérgico de segunda generación introducido a principios de la presente década. El
tiotropio se diferencia de otros anticolinérgicos en su selectividad relativa funcional y mayor afinidad por
los subtipos de receptores muscarínicos. Muestra una afinidad entre 6 y 20 veces mayor por los recepto-
res muscarínicos que el ipratropio. El tiotropio es un antagonista selectivo de los subtipos de receptores
muscarínicos del pulmón humano (M1, M2 y M3)9,10, que median la transmisión colinérgica en los ganglios
parasimpáticos de la pared de las vías respiratorias y la constriccion del musculo liso de las vías respira-
torias inducida por acetilcolina y la secreción de moco, respectivamente. La activación de los receptores
muscarínicos M3 en el músculo liso de las vías aéreas da lugar a broncoconstricción a través de la estimu-
lación de la fosfolipasa C, que genera la formación de diacilglicol y trifosfato de inositol; estos a su vez
estimulan varias cascadas de señalización intracelular que producen cambios en la homeostasis del calcio
intracelular y broncoconstricción.11 Aunque el tiotropio se une a los 3 receptores muscarínicos, se disocia
mucho más rápido de los receptores M2, lo que da como resultado una acción antagonista más selectiva
para los subtipos de receptores muscarínicos M1 y M3. La afinidad del tiotropio por estos receptores es alta
y su disociación es lenta, lo que explica la larga duración de su acción broncodilatadora.10 El tiotropio tiene
una duración de aproximadamente 24 h, lo que lo hace adecuado para su administración una vez al día. La
vida media del complejo del receptor de tiotropio M3 es de aproximadamente 35 h, en comparación con 0,3
h para el ipratropio. Dado que el tiotropio tiene una duración superior a 24 h, puede mejorar considerable-
mente la adherencia al fármaco. Las acciones y efectos adversos de la mayoría de agentes anticolinérgicos
son muy similares. Dado que se absorben muy mal, todos los agentes anticolinérgicos inhalados aprobados
actualmente tienen un margen terapéutico muy amplio y se toleran muy bien. La sequedad bucal es un
efecto adverso común de estos agentes pero rara vez es razón suficiente para que el paciente interrumpa
44
el tratamiento. El mal gusto y un breve acceso de tos son quejas ocasionales. El broncoespasmo paradó-
jico es un efecto idiosincrásico poco común que ocurre en aproximadamente el 0,3% de los pacientes. Al
comparar los efectos adversos individuales de los anticolinérgicos con placebo, no hay una diferencia esta-
dísticamente significativa entre los grupos (OR 1,87; IC del 95%: 0,51 a 6,81).45 Un estudio de meta análisis
reciente de Barr et al informó que la boca seca fue significativamente más común con tiotropio que con
placebo, ipratropio o salmeterol, y la infección del tracto urinario fue significativamente más común que
con placebo o ipratropio.44 Dado que el tiotropio puede empeorar los signos y síntomas asociados con la
hiperplasia prostática, el glaucoma de ángulo estrecho u obstrucción del cuello de la vejiga debe usarse
con precaución en pacientes con cualquiera de estas afecciones. Los pacientes con insuficiencia renal de
moderada a grave (aclaramiento de creatinina de ~ 50 ml / min) deben ser controlados de cerca, porque el
tiotropio se excreta predominantemente por los riñones a través de la secreción activa. Otras reacciones
notificadas en pacientes individuales incluyeron estreñimiento, aumento de la frecuencia cardíaca, visión
borrosa, glaucoma, dificultad y retención urinarias.45
Farmacoterapia
Las opciones farmacológicas para el tratamiento del asma se dividen en las siguientes tres categorías
principales: Medicamentos controladores: se utilizan para reducir la inflamación de las vías respiratorias,
controlar los síntomas y reducir los futuros riesgos, como exacerbaciones y la disminución de la función pul-
monar. Medicamentos rescate: se proporcionan a todos los pacientes para el alivio de los síntomas según
sea necesario, incluso durante el empeoramiento del asma o exacerbaciones. Terapias complementarias
para pacientes con asma grave: se pueden considerar cuando los pacientes tienen síntomas persistentes y
/ o exacerbaciones a pesar del tratamiento optimizado con medicamentos de control de dosis alta (gene-
ralmente una dosis alta de CSI más un LABA) y el tratamiento de factores de riesgo modificables.1
El uso de un fármaco antimuscarínico como el tiotropio además de un LABA puede proporcionar una mejo-
ra adicional frente al uso de cualquiera de las terapias individuales, ya que esta combinación puede ofrecer
efectos beneficiosos sinérgicos sobre el tono del músculo liso y la broncoconstricción.37En consecuencia, el
uso de tiotropio como terapia de mantenimiento adicional en el asma mal controlada en pacientes adultos
se ha integrado en las recomendaciones actuales de la Iniciativa Global para el Asma, y los resultados ac-
tuales informados de los ensayos en adolescentes también apoyan estas recomendaciones para pacientes
de 12 y mayores.1
Evidencia
Los objetivos a largo plazo del manejo del asma son lograr un buen control de los síntomas y mantener los
niveles normales de actividad, para minimizar el riesgo de muerte relacionada con el asma, exacerbaciones,
limitación persistente del flujo de aire y efectos secundarios.1 De acuerdo con varios protocolos, el anta-
gonista muscarínico de acción corta (SAMA), el bromuro de ipratropio, puede usarse en múltiples dosis
durante los ataques de asma.14,15 A la luz de los datos de seguridad y eficacia de los ensayos clínicos consi-
guientes descritos en esta revisión, la FDA aprobó por primera vez tiotropium (aerosol para inhalación de
bromuro de tiotropio). En septiembre de 2015 para tratamiento de mantenimiento prescrito para el asma a
largo plazo, una vez al día, en pacientes de 12 años o más.16 En febrero de 2017, la FDA extendió esta apro-
bación a los mayores de seis años.20 . Esta aprobación de la FDA se basa en datos de eficacia y seguridad
del programa de desarrollo clínico de Fase II y Fase III UniTinA-asthma®, que incluyó más de 150 sitios en
todo el mundo con más de 6.000 pacientes, incluidos 804 niños (de 6 a 11 años).20 Existe una cantidad
significativa de datos que respaldan la eficacia y seguridad del tiotropio en pacientes adultos con asma en
diferentes grados de gravedad, observándose mejoras en la función pulmonar y el control del asma.38,39
Con respecto a la PEF existen 7 estudios con 2146 pacientes en el grupo de tiotropio y 2197 pacientes en
el grupo de control estudiaron el FEM matutino. Sobre la base del valor de la prueba de I2 (99,6%> 50%)
y el valor de P de la prueba de chi-cuadrado (.000 <.05), se seleccionó el modelo de efectos aleatorios
45
para el análisis del PEF matutino. El resultado agrupado mostró que el grupo de tiotropio se asoció con un
efecto significativo en la mejora del PEF matutino frente al grupo de control (DME: 3,29; IC del 95%: 2,03 a
4,55 ). Ocho estudios con 2412 pacientes en el grupo de tiotropio y 2465 pacientes en el grupo de control
informaron el PEF vespertino. Sobre la base del valor de la prueba de I2 (99,5%> 50%) y el valor de P de la
prueba de chi-cuadrado (.000 <.05), se aplicó el modelo de efectos aleatorios para analizar el PEF vesperti-
no. Según los resultados agrupados, el PEF vespertino mejoró notablemente en el grupo de tiotropio frente
al grupo de control (DME: 3,36, IC del 95%: 2,24 a 4,4). 38,39,48,49,50 Seguidamente la evidencia que tenemos
con el FEV existen 6 estudios con 2162 pacientes en el grupo de tiotropio y 2227 pacientes en el grupo de
control informaron el VEF pico. Sobre la base del valor de la prueba de I2 (99,6%> 50%) y el valor de P de la
prueba de chi-cuadrado (.000 <.05), se seleccionó el modelo de efectos aleatorios para el análisis del VEF
pico. El resultado combinado mostró una tendencia significativamente mejorada del VEF pico en el grupo
de tiotropio frente al grupo de control (DME: 2,67, IC del 95%: 1,47-3,88 ).38,39,48,49,50 Cinco estudios con 1896
pacientes en el grupo de tiotropio y 1959 pacientes en el grupo de control informaron el VEF mínimo. Sobre
la base del valor de la prueba de I2 (99,3%> 50%) y el valor de P de la prueba de chi-cuadrado (.000 <.05),
se seleccionó el modelo de efectos aleatorios para el análisis del VEF mínimo. Según los resultados agrupa-
dos, hubo una mejora notable del FEV valle en el grupo de tiotropio frente al grupo de control (DME: 1,90, IC
del 95%: 0,87-2,92). 38,39,48,49,50 Cuatro estudios con 1818 pacientes en el tiotropio y 1896 pacientes en el grupo
de control informaron FVC máxima. Sobre la base del valor de la prueba I2 (99,4%> 50%) y el valor P de la
prueba Chi-cuadrado (.000 <.05), se seleccionó el modelo de efectos aleatorios para el análisis de la CVF
máxima. Según los resultados agrupados, no se encontraron diferencias significativas en la CVF máxima
entre los 2 grupos (DME: 0,77, IC del 95%: 0,21-1,76,). 38,39,48,49,50 Finalmente con la CVF existen cuatro estu-
dios con 1818 pacientes en el tiotropio y 1896 pacientes en el grupo de control mostraron los resultados de
la CVF mínima. Sobre la base del valor de la prueba I2 (99,1%> 50%) y el valor P de la prueba Chi-cuadrado
(.000 <.05), se seleccionó el modelo de efectos fijos para el análisis de la CVF mínima. Según el resultado
agrupado, no se identificaron diferencias significativas en la CVF mínima entre los dos grupos (DME: 0,67,
IC del 95%: 0,18-1,53 ).38, 39, 48,49,50 En base a estudios anteriores respaldados por Rodrigo et al,47 tres estudios
identificaron el efecto notable del tiotropio en la mejora del asma en 100 ml (p <0,001) y el pico del FEV1
(cambio medio desde el valor inicial) en 120 ml (p < 0,001) frente al placebo. El porcentaje de pacientes
disminuyó significativamente con tiotropio que sufrían de un episodio de empeoramiento del Cuestionario
de control del asma 7 (un cambio desde el valor inicial del ensayo de 0,5 puntos o más) frente al placebo
(2,1% frente a 4,8%, número necesario a tratar 1/4). El tiotropio también redujo significativamente el número
de pacientes con una o más exacerbaciones frente al placebo (17,6 frente al 23,8%, número necesario para
tratar 1/4). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los 2 grupos en EA (27,3% frente a 27,1%),
EA graves (6,5% frente a 7,1%), uso de medicación de rescate, retiros y retiros por EA.38, 39, 48,49,50 El método
y la facilidad de administración del fármaco son factores adicionales a considerar en la elección del trata-
miento y pueden influir en la adherencia al tratamiento.42 Varias combinaciones de ICS más LABA están
disponibles en un solo inhalador, lo que puede facilitar la adherencia del paciente a ambos componentes
del régimen de tratamiento. También hay alguna evidencia que sugiere que la administración de CSI más un
LABA a través de un solo inhalador proporciona beneficios sinérgicos que no se observan cuando los dos
componentes se administran por separado.43
Conflicto de interés
Los autores declaran ningún conflicto de interés.
CONCLUSIONES
El asma se conoce como una enfermedad obstructiva clínica común de las vías respiratorias y los bron-
codilatadores se usan comúnmente para controlar los síntomas del asma. El objetivo final del manejo del
46
asma es no solo controlar los síntomas del asma, sino también reducir la incidencia de ataques agudos y
EA. La patogenia del asma explica por qué se recomienda la inhalación de CSI y antagonistas del receptor
beta-2 de acción corta (SABA) para el tratamiento del asma persistente. ICS controla la inflamación de
las vías respiratorias y SABA alivia el espasmo de las vías respiratorias para controlar los síntomas agudos
del asma. Para reducir los efectos secundarios del medicamento, las pautas establecen que cuanto más se
trate el asma, mayor será la dosis de CSI inhalado. A pesar de las dosis más altas de CSI inhalados, todavía
no se puede controlar parte del asma. Por lo tanto, hay una gran demanda de nuevos fármacos válidos y
alternativos para tratar el asma en la práctica clínica. El bromuro de tiotropio es un antagonista del receptor
altamente selectivo para el receptor muscarínico de acetilcolina (Ach), y tiene el efecto de una dilatación
continua de las vías respiratorias durante 16 horas debido a la disociación lenta del receptor Ach M3.46 En
el asma, el tiotropio es una opción de tratamiento eficaz cuando se agrega a los CSI, con o sin controladores
adicionales, en adultos, adolescentes y niños en una variedad de grados de asma. Existe fuerte evidencia
que apoya la mejora de la espirometría y exacerbaciones del asma con tiotropio en pacientes con asma
moderada y grave; por lo tanto, el tiotropio puede ser una intervención eficaz en pacientes con asma. Ade-
más, evidencia respalda el tiotropio como una opción complementaria bien tolerada para el tratamiento del
asma sintomática, independientemente de la edad y la gravedad.
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