Revisión de la Enfermedad de Addison en adultos.
Review of Addison’s Disease in adults.
Omar Banegas Peña1 Norma Banegas Peña2 Hilver Barillas Lamuño3 Alejandro José Corella Solano4
Jessica Riday Morúa5
1,2,3,4 y 5 Médico general. Trabajador independiente, San José Costa Rica.
Contacto: omarbanegas27@gmail.com
RESUMEN
La enfermedad de Addison es el término utilizado para referirse a la insuficiencia
adrenal primaria. Esta condición es poco común y se caracteriza por un déficit crónico
de glucocorticoides y/o mineralocorticoides. La principal causa es autoinmune, pero
también puede haber etiologías infecciosas, neoplásicas, genéticas o iatrogénicas.
Para su diagnóstico se requiere de una alta sospecha clínica. Su tratamiento se basa
en la reposición farmacológica de los esteroides adrenales deficientes.
Palabras Clave: enfermedad de Addison, insuficiencia adrenal, cortisol,
glucocorticoides, mineralocorticoides.
ABSTRACT
Addison’s disease is the term used to refer to primary adrenal insufficiency. This
condition is rare and is characterized by a chronic deficiency of glucocorticoids and
/ or mineralocorticoids. The main cause of this is autoimmune, but there can also
be infectious, neoplasic, genetic, or iatrogenic etiologies. A high clinical suspicion is
required for its diagnosis. Its treatment is based on the pharmacological replacement
of deficient adrenal steroids.
Cómo citar:
Keywords: Addison’s disease, adrenal insufficiency, cortisol, glucocorticoids,
Banegas Peña, O.,
Banegas Peña, N.,
mineralocorticoids..
Barillas Lamuño, H.,
Corella Solano, A.
J., & Riday Morúa,
J. Revisión de la
Enfermedad de
Addison en adultos.
Revista Ciencia Y
Salud Integrando
Conocimientos, 5(4),
doi.org/10.34192/
cienciaysalud.v5i4.310
28/abr/2021
16/ago/2021
04/sep/2021
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INTRODUCCIÓN
En el año 1855, en la ciudad de Londres, el doctor Thomas Addison publica un reporte de 11 pacientes
que mueren de “anemia, disminución de la actividad cardíaca, cambios de color en la piel, asociado a una
enfermedad suprarrenal, definiendo este desorden como melasma suprarrenal”. La causa de este daño
suprarrenal se debía a tuberculosis, cáncer, hemorragia y fibrosis idiopática. En 1856, el doctor Trousseau
utilizó el término “enfermedad bronce de Addison”; luego se le daría el nombre de enfermedad de Addison
(1).
Se produce una insuficiencia adrenal primaria cuando la corteza suprarrenal es incapaz de producir
glucocorticoides y/o mineralocorticoides para las necesidades corporales. Basándose en la fisiología de
que estas hormonas, son reguladoras de la homeostasis hidroelectrolítica y del balance energético; es
una enfermedad que puede comprometer la vida si se presenta de manera aguda, aunque se presenta de
manera insidiosa en la mayoría de los casos (1, 2). Su etiología es principalmente autoinmune en países
desarrollados. Los síntomas inespecíficos con los que cursa esta enfermedad provocan que sea difícil de
reconocer y es frecuentemente infradiagnosticada (3). Su pronóstico ha mejorado de manera dramática
con la disponibilidad farmacológica de esteroides suprarrenales sintéticos (2).
En este artículo se hace una revisión de la epidemiología, etiología, fisiopatología, clínica, diagnóstico y
tratamiento de la enfermedad de Addison.
MÉTODOS
Para la realización de este artículo, se hizo una búsqueda en las bases de datos electrónicas PubMed,
Elsevier y Uptodate con las frases “Enfermedad de Addison”, “Insuficiencia Suprarrenal”, “Hipocortisolismo”,
“Síndrome Poliglandular Autoinmune” y “Adrenalitis”. Se incluyeron revisiones de temas y publicaciones
originales creadas entre el período 2016-2021. Se analizaron documentos en idiomas español e inglés. En
total se recopilaron ?? artículos y 1 libro de texto para esta revisión.
EPIDEMIOLOGÍA
La insuficiencia adrenal primaria es una enfermedad muy rara. Sin embargo, con el avance del tiempo los
casos aumentan. Este incremento en casos se ha debido a la poca información que se tenía sobre este
padecimiento antes y a los avances en diagnóstico (4). Generalmente se manifiesta entre la segunda y
cuarta década de vida, mayoritariamente en mujeres (4,5). Actualmente tiene una prevalencia de 2 en
10.000 personas y generalmente es más común en adultos que en niños (6,7). La prevalencia puede estar
afectada por factores como la variación genética, factores ambientales y diagnóstico correcto.
FISIOLOGÍA
Por definición, la insuficiencia adrenal es una condición clínica causada por falla en la síntesis de cortisol en
la glándula suprarrenal (8). Para la síntesis de dicha hormona, se requiere de un adecuado eje hipotálamo-
hipófisis-suprarrenal; en donde la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa (CRH) es liberada del
hipotálamo ejerciendo su efecto sobre la adenohipófisis para que esta a su vez termine liberando la hormona
adrenocorticotropa (ACTH) que llega a estimular la corteza de la glándula suprarrenal, específicamente en la
zona fascicular, para la liberación de cortisol, el cual a su vez termina ejerciendo efecto de retroalimentación
negativa sobre el eje (8).
El cortisol por su parte, siendo un compuesto hidrófilo, es soluble en plasma pero a su vez tiene alta capacidad
lipofílica, otorgándole la posibilidad de unirse a receptores intracelulares de células diana, los cuales están
localizados en casi todos los tejidos del cuerpo (9). Dicho complejo cortisol-receptor eventualmente se
translocará al núcleo donde participará en el aumento o disminución de la expresión de múltiples genes (9);
los efectos a nivel nuclear del cortisol terminarán ejerciendo diferentes efectos sobre fisiología corporal,
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entre los cuales se pueden mencionar: elevar niveles plasmáticos de glucosa, aumento en la reabsorción
de sodio, expandiendo el compartimento extracelular; esto a su vez, aumentando las cifras tensionales,
actividad inmunosupresora y antiinflamatoria, efecto sobre metabolismo de proteínas y lípidos, afectación
sobre el sistema nervioso central, efectos en metabolismo de calcio y hueso, entre otros (9).
Por otro lado, por medio del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la corteza suprarrenal juega un
papel importante, con la liberación de aldosterona de la zona glomerular en la homeostasis de sodio y
mantenimiento de volemia. (9)
PATOGÉNESIS
La insuficiencia suprarrenal puede clasificarse de acuerdo con la localización anatómica en la cual ocurre el
fallo para mantener un funcionamiento adecuado del eje que termina en una ausencia de cortisol. Insuficiencia
adrenal primaria hace referencia a las alteraciones que ocurren a nivel de la glándula suprarrenal causada
por diferentes etiologías, las cuales se mencionan posteriormente en esta revisión; insuficiencia adrenal
secundaria ocurre cuando hay deficiencia en la secreción de ACTH debido a patología a nivel hipotálamo
o en la glándula pituitaria; tomando también en consideración supresión de la liberación de ACTH debido a
exposición excesiva a glucocorticoide exógeno. (8)
Con respecto de la insuficiencia suprarrenal primaria, previamente la causa más común de esta era debido
a una infección por tuberculosis, actualmente se sabe que la principal causa es la insuficiencia suprarrenal
autoinmune o Enfermedad de Addison (9).
La adrenalitis autoinmune o Enfermedad de Addison ocurre de forma aislada en un 30-40% de los casos
de insuficiencia adrenal primaria, sin embargo esta etiología también puede formar parte del Síndrome
Poliglandular Autoinmune (8). El Síndrome Poliglandular Autoinmune a su vez presenta 2 tipos, el Tipo 1, el
cual ocurre en 10% de los casos de insuficiencia adrenal primaria, es una enfermedad autosómica recesiva, la
cual también se conoce como poliendocrinopatia autoinmune, candidiasis y distrofia ectodérmica o APECED
por sus siglas en inglés (autoinmune polyendocrinopathy, candidiasis and ectodermal dystrophy) (8). Sin
embargo, es más frecuente el Síndrome Poliglandular Autoinmune tipo 2 en estos individuos, presentándose
en 50-60% de los pacientes con insuficiencia adrenal primaria. (8) Dicho síndrome típicamente se presenta
en la adultez y asocia además otras enfermedades autoinmunes como vitíligo, diabetes mellitus tipo 1,
patología tiroidea autoinmune, anemia perniciosa, enfermedad celiaca e insuficiencia gonadal primaria (8).
Específicamente se requiere que el paciente padezca dos de las siguientes tres patologías para considerarlo
como Síndrome Poliglandular Autoinmune tipo 2: Insuficiencia adrenal primaria, Diabetes mellitus tipo 1 y
patología tiroidea autoinmune (10).
Con respecto al mecanismo inicial de la patogénesis, todavía se sabe poco respecto al inicio de la misma. Lo
que es conocido de forma sistemática es que para que ocurra la autoinmunidad, se requiere de susceptibilidad
genética y un evento precipitante (10). Infecciones virales y otras infecciones locales han sido consideradas
entre los eventos precipitantes, ya que pueden llevar a una exposición de las células adrenales a diferentes
productos microbianos y citoquinas, lo cual genera alteraciones en dichas células y afecta su relación con
el sistema inmunológico (10). Específicamente, un virus como el herpes simplex virus 1, citomegalovirus y
adenovirus poseen tropismo por las células de la corteza adrenal (10).
Durante la patogénesis de la enfermedad, la enzima 21α-hidroxilasa es el principal objetivo de los
autoanticuerpos (10). Dicha afectación autoinmune es evidenciada de forma característica, entre los
hallazgos histopatológicos de la Enfermedad de Addison, con infiltración linfocítica de la corteza adrenal
asociando atrofia del parénquima sin afectar la médula adrenal (10). Sin embargo, la enfermedad podría
permanecer silente y manifestarse hasta el momento en que ocurra la destrucción del 90% de las células
(10). Debido a la afectación de forma generalizada sobre la corteza suprarrenal en la insuficiencia adrenal
primaria, la liberación de andrógenos y aldosterona también se ven comprometidas en esta patología.
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Por otro lado, entre etiologías infecciosas de insuficiencia adrenal primaria, es la tuberculosis extrapulmonar,
siendo la glándula suprarrenal uno de los sitios más frecuentemente afectados. Aunque dicha etiología
infecciosa ya no se considera la principal causa de insuficiencia adrenal primaria en países desarrollados,
todavía es causa importante de dicha patología en países en vías de desarrollo donde la tuberculosis es
endémica (8).
La Hiperplasia Suprarrenal Congénita hace referencia a diferentes trastornos que afectan la esteroidogénesis
a nivel de la glándula suprarrenal, secundaria a deficiencias enzimáticas, siendo la más afectada la
21α-hidroxilasa en más de 90% de los casos (8).
Ciertos medicamentos pueden generar insuficiencia adrenal de diferentes maneras. Fármacos como
ketoconazol, fluconazol, itraconazol, etomidato inhiben las enzimas involucradas en la esteroidogenésis
mitocondrial (8). Por otro lado, drogas como fenitoína o fenobarbital son inductores enzimáticos a nivel
hepático, específicamente enzimas de CYP3A4, los cuales metabolizan el cortisol activo en 6β-hidroxicortisol
(8). Estudios recientes también han demostrado que ciertos medicamentos inhibidores de puntos de control
inmunitario han sido relacionados con aumento en la incidencia de fenómenos autoinmunes (8).
Otras etiologías de insuficiencia adrenal primaria se mencionan en el anexo 1 así como etiologías de
insuficiencia adrenal secundaria y terciaria.
Etiología
Insuficiencia Suprarrenal Primaria
Autoinmune
Adrenalitis Autoinmune, Síndrome Poliglandular Autoinmune
-Bacteriano: Tuberculosis
Infeccioso
-Viral: CMV, VIH
-Fúngico: Histoplasmosis
Vascular
Hemorragia adrenal, vasculitis, síndrome de Waterhouse-
Friderichsen
Infiltrativo
Hemocromatosis, Amiloidosis, Sarcoidosis
Tumoral
Linfoma adrenal primario, metástasis
-Inhibición de síntesis de cortisol: Ketoconazol,
Inducido por Drogas
fluconazol, etomidato
-Inductores de CYP3A4: Fenitoína, Fenobarbital,
Rifampicina
-Inhibidores de puntos de control inmunitario
-Litio
-Adrenolíticos: Mitotano
Iatrogenia
Adrenalectomía Bilateral
Congénito
Hiperplasia Adrenal Congénita, Leucodistrofia Adrenal
Anexo 1. Etiologías de la Insuficiencia Suprarrenal Primaria (J).
Afectación Sistémica en la Insuficiencia Adrenal Primaria
Trastornos de Electrolitos y Fluidos:
-Hiponatremia: El déficit de cortisol puede generar hiponatremia por medio de diferentes mecanismos,
entre los cuales se encuentran la disminución en la capacidad renal para excretar agua, generando
hiponatremia dilusional, ausencia en el eje de retroalimentación negativa que ejerce el cortisol sobre
la liberación de hormona antidiurética; en casos que se asocie deficiencia de aldosterona también
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presenta disminución en la capacidad para reabsorción de sodio y agua a nivel de túbulo distal y
colector (10).
-Hipotensión: Secundario a la deficiencia en la capacidad de reabsorción de sodio y agua ocurre una
disminución en la volemia, afectando el compartimento extracelular, lo que disminuye la precarga,
gasto cardíaco y como consecuencia, la presión arterial.
-Hiperpotasemia: La deficiencia de aldosterona compromete la bomba de sodio potasio dependiente
de ATP a nivel renal, la cual es indispensable para mantener la función adecuada en la reabsorción de
sodio y agua así como la eliminación de potasio (10).
-Hipercalcemia: Secundaria a la disminución en la filtración glomerular y por ende disminución en la
eliminación renal de calcio, participando otros mecanismos como aumento en la salida del calcio al
espacio extracelular (10).
Trastornos Metabólicos:
-Hipoglicemia: Tomando en consideración la función del cortisol en la gluconeogénesis hepática, una
deficiencia del mismo cursará con hipoglicemia (10).
-Alteración Tiroidea: El cortisol atenúa la liberación de la hormona estimuladora de tiroides (TSH), cuyo
efecto se pierde en la insuficiencia adrenal primaria llevando a un aumento ligero en los niveles de TSH
asociando a su vez niveles normales o ligeramente disminuidos de hormona tiroidea como resultado de
un Eutiroideo Enfermo, lo cual podría ser equívocamente confundido con Hipotiroidismo (10). El riesgo
de iniciar reemplazo de hormona tiroidea en estos pacientes es que podría precipitar una crisis adrenal
al aumentar el aclaramiento de cortisol, tasa metabólica y con esto el requerimiento de cortisol (10).
Trastornos Dermatológicos:
-Hiperpigmentación: Ante la deficiencia de cortisol, se pierde el eje de retroalimentación negativa
ejercido sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal; esto llevará a un aumento tanto en ACTH así como
la hormona estimuladora de melanocitos (MSH). La MSH estimulará la síntesis de melanina por parte de
los melanocitos epidérmicos (10).
CLÍNICA
La insuficiencia adrenal primaria es subdiagnosticada debido a sus síntomas inespecíficos requiriendo de
una alta sospecha clínica para diagnosticarlo (8, 11). Se ha descrito una alta incidencia de errores en el
diagnóstico (68%) confundiéndose más comúnmente con patologías psiquiátricas y gastrointestinales (8).
Las manifestaciones clínicas varían desde una crisis adrenal aguda hasta una presentación crónica insidiosa
(8).
Es importante recalcar que la crisis adrenal es una de las emergencias endocrinas más temidas, cuyo
diagnóstico inicial es clínico y requiere de un manejo inmediato, sin demora a los resultados de laboratorio
(8, 12). Ésta se desencadena usualmente en pacientes con insuficiencia adrenal primaria, ya que el principal
responsable es la deficiencia de mineralocorticoide, resultando en una descompensación hemodinámica
aguda (hipotensión, taquicardia, hipovolemia, desorientación o alteración de la consciencia asociado a
alteraciones electrolíticas) (11). Entre los diversos precipitantes, los más comunes son el estrés emocional,
trauma, infarto/hemorragia adrenal, infección gastrointestinal y fiebre (8, 11). El diagnóstico de la crisis adrenal
debe considerarse en todo paciente con o sin enfermedad adrenal o hipofisiaria diagnosticada previamente.
Cursa con fiebre, hipoglicemia, hipotensión, dolor abdominal, náuseas severas, confusión, hiperkalemia e
hiponatremia (8). Sin embargo, es más frecuente que ocurra en un paciente con una insuficiencia adrenal
establecida, ésta a la vez aumenta su mortalidad (8, 12). A la hora de realizar la historia clínica es importante
tener en cuenta los diferentes precipitantes de la crisis adrenal, además de historia reciente de suspensión
abrupta de corticosteroides a largo plazo, pacientes que habitan en zonas endémicas de tuberculosis,
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metástasis en pacientes con alguna enfermedad oncológica o mala adherencia al tratamiento (12).
La presentación crónica de la insuficiencia adrenal primaria difiere de la insuficiencia adrenal secundaria
y terciaria, ya que en esta primera afecta ambas líneas adrenales: glucocorticoide y mineralocorticoide
a la vez, mientras que en la secundaria y terciaria solo alteran la línea glucocorticoide, preservando la
mineralocorticoide; por consiguiente, la presentación clínica varía (8). Entre las diferentes manifestaciones
clínicas de la insuficiencia adrenal primaria, se encuentran las asociadas a insuficiencia mineralocorticoide:
hipotensión ortostática, hiponatremia hipovolémica (70-80%), hiperkalemia (40%) y antojos salados (64%).
Por otro lado, la deficiencia glucocorticoide se aprecia clínicamente como fatiga (<95%), pérdida de peso
(70-100%), mialgias (40%) y también se ha visto implicada con hiponatremia (8). De igual manera, se
puede apreciar anemia normocítica normocrómica (10-15%), hipovolemia, hipercalcemia (6%) y acidosis
metabólica leve (8).
Otro hallazgo muy común que se aprecia en el 90% de los pacientes es la hiperpigmentación de áreas
fotoexpuestas, mucosa bucal, cicatrices, surcos palmares, pezones y zonas expuestas a fricción/presión
como por ejemplo rodillas, codos, nudillos (8, 11, 12). Por otro lado, la secreción de andrógenos adrenales se
ve alterada ocasionando clínicamente pérdida de vello púbico y axilar en mujeres (11).
En el anexo 2 se mencionan algunos de los diferentes diagnósticos diferenciales de la insuficiencia adrenal
primaria.
Diagnóstico diferencial
Síntomas y signos clínicos
Hallazgos de Laboratorio
Insuficiencia
adrenal
-Fatiga, mialgias, pérdida
-Balance ácido base normal
secundaria
de
peso,
euvolemia,
-Hiponatremia euvolémica
normotensivo, piel pálida
-Normocalemia
-Síntomas
relacionados
-Hipoglicemia
con efecto de masa
pituitaria
(cefalea,
-Calcio normal
alteraciones en los campos
visuales,
galactorrea),
síntomas
relacionados
con deficiencia de otras
hormonas de la hipófisis
anterior (amenorrea)
Insuficiencia
adrenal
-Fatiga, mialgias, pérdida
terciaria
de
peso,
euvolemia,
normotensivo, piel pálida
-Antecedente de exposición
a
glucocorticoides
exógenos
-
Paradójicamente con
apariencia
Cushingoide
debido a los efectos del
tratamiento
esteroideo
recientemente suspendido
Anexo 2. Diagnósticos diferenciales de insuficiencia adrenal. SAI (Insuficiencia adrenal secundaria), TAI
(Insuficiencia adrenal terciaria) (Martin, Agnieszka).
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DIAGNÓSTICO
Esta enfermedad debe ser sospechada en todos los pacientes que se presenten agudamente o
crónicamente enfermos con los síntomas anteriormente mencionados. La presentación clásica es baja
concentración de cortisol (<5 ug/dl) con una ACTH elevada (>100 pg/ml)(6). También hay una deficiencia
de mineralocorticoides que se presenta como disminución de sodio y elevación de potasio. Puede existir
baja aldosterona y renina alta. El diagnóstico se realiza con la prueba corta de cosintropina (test de ACTH
o test de Synacthen) (4,7). Los adultos reciben 250 ug intravenoso de tetracosactida (componente de la
ACTH), luego de la administración se toma el cortisol en sangre inmediatamente, a los 30 y 60 minutos.
Concentración de <500 nmol/L de cortisol es aceptado como diagnóstico (4). Luego de la confirmación
de la insuficiencia suprarrenal, es necesario evaluar el ACTH en plasma para clasificar entre la insuficiencia
primaria y secundaria (7).
Algunos datos útiles para el diagnóstico son la hiponatremia, hiperkalemia y/o hipoglicemia (4). Otra prueba
útil es la cuantificación al azar de cortisol (7).
TRATAMIENTO
El manejo de la enfermedad de Addison se basa en el reemplazo de glucocorticoides y en ocasiones,
mineralocorticoides de por vida. Hidrocortisona es el medicamento de elección y se da en una dosis de 15-
20 mg vía oral por día dividido en 2-3 dosis (13, 14, 15). Se prefiere que la dosis matutina sea la de mayor
cantidad debido a que de esta forma se simula la liberación pulsátil que se ve en el ritmo circadiano normal
(14, 15). De no ser posible el tratamiento con hidrocortisona, se recomienda prednisona 3-5 mg vía oral por
día en 1-2 dosis (13, 14, 15). No se recomienda el tratamiento con dexametasona debido a que presenta una
farmacocinética muy diferente a la fisiología normal. La respuesta al tratamiento se monitoriza mediante
parámetros clínicos como el peso, presencia de edemas, presión arterial elevada y presencia de síndrome de
Cushing. Cuando los pacientes presentan deficiencia de mineralocorticoides, el medicamento de elección
es fludrocortisona (14, 15). Se recomienda que las dosis de estos fármacos sean aumentadas al doble o triple
cuando los pacientes presentan situaciones de estrés excesivo (cirugías, infecciones, entre otros) (14). Las
crisis adrenales deben ser tratadas con 100 mg intravenosos de hidrocortisona, seguidas de una infusión de
200 mg cada 24 horas y fluidoterapia adecuada (7, 14, 15)
PRONÓSTICO
El tratamiento de la enfermedad de Addison es de por vida y es importante educar a los pacientes acerca
de la posibilidad de descompensaciones (14, 15). La calidad de vida se ve afectada por una mala adherencia
al tratamiento o dosis inadecuadas. La mortalidad y morbilidad de estos pacientes se ve disminuida con el
reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides de forma adecuada (7, 14, 15).
CONCLUSIÓN
La enfermedad de Addison o la insuficiencia suprarrenal primaria es una patología que se caracteriza por
falla en la síntesis de cortisol en la glándula suprarrenal. Esto genera una serie de síntomas como; malestar
general, debilidad, hipotensión, deshidratación, hiperpigmentación, etc. Se presenta con cortisol bajo, una
ACTH elevada y el gold standard para el diagnóstico definitivo de esta enfermedad es la prueba corta de
cosintropina. El tratamiento se basa en el reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides de por
vida. El fármaco de elección es la Hidrocortisona o prednisona. En pacientes adecuadamente tratados, la
enfermedad no afecta la calidad de vida. Sin embargo, la aparición de una crisis suprarrenal sí aumenta la
mortalidad.
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