Actualización de la farmacoterapia para el síndrome
antifosfolípido que reduce el número de abortos.
Farmacotherapy update for antiphospholipid syndrome that reduces
the number of abortions.
Lorena Mazo-Betancur 1
1 Línea de Hematología. Escuela de Ciencias de la Salud, Facultad de Medicina, Universidad Pontificia
Bolivariana, Calle 78 B N 72 a 109, Medellín, Colombia.
Contactos: lorena.mazob@upb.edu.co
RESUMEN
El síndrome antifosfolípido es una enfermedad autoinmune caracterizada por
presentar determinados anticuerpos positivos en suero y manifestaciones clínicas
que se explican por el estado de hipercoagulabilidad y se expresan con lesiones de
carácter vascular, neurológico, obstétrico, dermatológico, hematológico y de otras
índoles. Su diagnóstico se lleva a cabo mediante técnicas o métodos que se basan en
algunos criterios que obedecen a un patrón y otros que permiten identificar pacientes
que no poseen los anticuerpos positivos o carecen de marcadas manifestaciones
pero que desarrollaron el síndrome, es decir, se salen del patrón. El manejo consiste
en gran parte en el uso de anticoagulantes o antiagregantes como la aspirina y
se potencia con el uso de corticosteroides, propiciando el correcto desarrollo
del embarazo en las mujeres gestantes; cabe resaltar que existen tratamientos
que previenen el aborto recurrente característico de esta enfermedad como la
Cómo citar:
progesterona, inmunoterapia y otros medicamentos que bloquean la liberación
Mazo Betancur, L.
de sustancias del sistema inmune que inducen complicaciones, muchos otros se
Actualización de la
encuentran actualmente en estudio, principalmente en animales. Aún falta mucho
farmacoterapia para el
por conocer sobre los mecanismos de lesión y la fisiopatología del síndrome, pero
síndrome antifosfolípido
que reduce el número de
se puede soñar con un futuro farmacológico prometedor en cuanto a una reducción
abortos. Revista Ciencia
Y Salud Integrando
significativa en los abortos.
Conocimientos, 5(5),
Palabras Clave: Síndróme antifosfolípido; aborto habitual; terapéutica; diagnóstico.
doi.org/10.34192/
cienciaysalud.v5i5.328
01/jun/2021
24/sep/2021
18/oct/2021
3
35
ABSTRACT
Antiphospholipid syndrome is an autoimmune disease characterized by presenting
certain positive antibodies in serum and clinical manifestations that are explained by
the hypercoagulable state and are expressed with lesions of a vascular, neurological,
obstetric, dermatological, hematological and other nature. Its diagnosis is carried
out using techniques or methods that are based on some criteria that obey a pattern
and others that allow identifying patients who do not have positive antibodies or
lack marked manifestations but who developed the syndrome, that is, they get
out of the Pattern. The management consists largely of the use of anticoagulants
or antiaggregants such as aspirin and is enhanced with the use of corticosteroids,
promoting the correct development of pregnancy in pregnant women; It should be
noted that there are treatments that prevent recurrent abortion characteristic of
this disease such as progesterone, immunotherapy and other medications that block
the release of substances from the immune system that induce complications, many
others are currently under study, mainly in animals. Much remains to be known about
the mechanisms of injury and the pathophysiology of the syndrome, but we can
dream of a promising pharmacological future in terms of a significant reduction in
abortions.
Keywords: antiphospholipid syndrome; abortion, habitual; therapeutics; diagnosis.
INTRODUCCIÓN
El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la presencia de
autoanticuerpos que poseen un mecanismo de acción consistente en el ataque dirigido a las proteínas
de unión a los fosfolípidos presentes en la membrana celular y a otras proteínas plasmáticas, generando
un estado de trombofilia que predispone a diversos desenlaces adversos . Autoanticuerpos como los
antifosfolípido (aPL), anticuerpos anticardiolipina (ACLA), anticoagulante lúpico (LA) y anti-ß2-glicoproteína
(anti-ß2-GPI) en la circulación sanguínea se asocian a múltiples eventos vasculares como trombos arteriales
o venosos, complicaciones obstétricas como preeclampsia, restricción del crecimiento uterino y muerte
fetal intrauterina que concluye con la pérdida fetal recurrente y temprana .
El SAF (aPL positivos) tiene una prevalencia hasta del 5% en personas sanas sin antecedentes de trombosis,
aproximadamente el 10% de los pacientes que padecen trombosis venosa profunda, el 50% de las mujeres
menores de 50 años que han tenido accidentes cerebrovasculares (ACV) y del 10% al 15% de las mujeres que
han tenido abortos recurrentes no provocados . Puede haber presencia de autoanticuerpos positivos debido
al uso de ciertos medicamentos (fenitoína, procainamida y penicilina), tumores malignos, infecciones (como
sífilis, VIH y malaria) y afecciones comunes (tales como infarto de miocardio, valvulopatías no reumáticas,
embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda), lo cual se interpreta como un falso positivo que no está
implicado en el desarrollo del síndrome3.
En cuanto al factor epidemiológico del SAF en las manifestaciones hematológicas, predomina la
trombocitopenia con una frecuencia que va del 20% al 50% de los casos y como presentación clínica menos
frecuente, se encuentra la acelerada falla multiorgánica provocada por el síndrome antifosfolípido (SAF
catastrófico) que es desarrollado aproximadamente por 1% de los pacientes con SAF1, .
36
El objetivo de esta revisión consiste en describir los aspectos clínicos y farmacológicos del síndrome
antifosfolípido a partir de referencias provenientes de fuentes de información como Science Direct,
ClinicalKey, PubMed (mediante búsqueda con términos MeSH), Access Medicina, SpringerLink y de revistas
biomédicas como British Medical Journal (BMJ) y New England Journal of Medicine (NEJM).
Generalidades
1.
Fisiopatología
En el síndrome antifosfolípido hay actividad de diversos autoanticuerpos, por ello se argumenta que el
funcionamiento endotelial anormal, acompañado de la inmunidad innata y adaptativa caracterizan de forma
contundente esta enfermedad . Se han determinado las infecciones como evento inicial para la producción
de aPL que se fijan a las proteínas, además de otras situaciones que la propician, estos factores parecen
inducir el incremento de la apoptosis de las células endoteliales de los vasos sanguíneos y por consiguiente
la exposición de los fosfolípidos; cuando estos se unen a proteínas séricas (β2GPI o protrombina) dan origen
a neoantígenos, los cuales, mediante una reacción en la que participa el complemento desencadenan la
inducción de aPL, lo que da inicio a un proceso de coagulación intravascular y promueven la síntesis de
trombos . A dichos anticuerpos se le adjuntan otros autoanticuerpos, algunos de ellos son anti-vimentina,
anti-anexina, anti-fosfatifilserina/protrombina (aPS/PT), entre otros que pueden servir de herramienta para
clasificar a los pacientes y ayudar a su diagnóstico, especialmente la aPS/PT .
La anexina A2 funciona como un receptor afín al plasminógeno que permite su activación, por ello se ha
determinado como un nuevo autoantígeno en el síndrome y es un objetivo para ataque de los autoanticuerpos
. Por otro lado, los anticuerpos antifosfolípido interrumpen una red de anexina A5, por lo que se evidencia
una disminución plasmática de óxido nítrico y una respuesta endotelial reducida, expresada por una serie de
reacciones que bajan la biodisponibilidad de dicho vasodilatador; en consecuencia, la activación endotelial
incrementa la expresión de moléculas de adhesión, citoquinas pro-inflamatorias, factor tisular (TF) y factor
de necrosis tumoral (TNF) que afectan el desarrollo normal del embrión, lo que lleva al bloqueo de la
diferenciación del sincitiotrofoblasto y terminar en aborto , . El interferón tipo I (INF-I) también tiene una
función importante en la fisiopatología del SAF, ya que la expresión exagerada de los genes que regula esta
sustancia se asocia a un evento precoz del síndrome y de preeclampsia .
2.
Presentación clínica
Con respecto a la presentación clínica hay diversidad en los síntomas, los cuales son abordados desde
diferentes aspectos:
- Vascular: es muy característica la trombosis en cualquier lecho vascular, especialmente la trombosis
venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP) .
- Neurológico: se encuentran los accidentes cerebrovasculares que se presentan de manera frecuente
en adultos de edad avanzada .
- Otros: El livedo reticularis, la trombocitopenia, las valvulopatías, nefropatías, migraña y epilepsia se
incluyen también en las manifestaciones frecuentes .
El lupus eritematoso sistémico (LES), las enfermedades vasculares del colágeno y otras enfermedades
autoinmunes como el síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, síndrome de Behcet, Síndorme de
Inmunideficiencia Adquirida (SIDA) y la trombocitopenia inmune primaria forman parte de los factores de
riesgo que predisponen a la adquisición del síndrome, sin embargo, es necesario mencionar que la mayoría
de las personas con SAF no tienen una afección médica y son saludables3. Hay otros factores que inducen
un riesgo protrombótico o hipercoagulante como embarazo, tabaquismo, inmovilización prolongada,
37
hiperlipidemia y trombofilia genética3, los anticonceptivos orales con estrógenos son un factor de riesgo
que se adquiere y se asocia con trombosis venosa profunda . Algunas investigaciones han concluido que
la obesidad no es muy significativa para el SAF como factor de riesgo y que la hormona antimuleriana no
puede reflejar la carga del daño específico de la enfermedad, pero si el riesgo de complicaciones clínicas
gracias a que la reserva ovárica aún se conserva en mujeres premenopáusicas con SAF , .
3.
Estimación de riesgo de trombosis
Para estimar el riesgo o la probabilidad de desarrollar eventos trombóticos, se ha validado una herramienta
denominada la Puntuación Global del Síndrome Antifosfolípido (GAPSS), esta se ideó en un principio para
los pacientes con lupus y posteriormente se aplicó a los pacientes con SAF primario. En ella se incluye el
anticuerpo anticardiolipina IgG/M que cuando se encuentra positivo se califica con cinco (5) puntos, la β2
glicoproteína-I IgG/M positiva se puntúa con cuatro (4) al igual que la prueba de anticoagulante lúpico, la
presencia de anticuerpos anti-fosfatidilserina/protrombina igG/IgM y la hiperlipidemia con tres (3) puntos,
finalmente, la hipertensión arterial se califica con un (1) punto. Además, se ha documentado en la literatura
una versión ajustada (aGAPSS) en la que se excluye la presencia de anticuerpos anti-fosfatidilserina dada
la limitada disponibilidad de la prueba .
4.
SAF en el embarazo
Las complicaciones obstétricas y su identificación favorecen la comprensión del síndrome y el manejo
durante la práctica clínica , las más representativas se basan en la pérdida gestacional recurrente, con
mayor frecuencia durante el segundo y tercer trimestre, que suele estar precedida de crecimiento
intrauterino retardado, alteración Doppler, oligohidramnios, también se presenta preeclampsia . Todas
las complicaciones posibles que puedan afectar el desarrollo fetal se explican por las trombosis, infartos
placentarios de diversos componentes vasculares uterinos y el anticoagulante lúpico20, evaluado solo o
con otros autoanticuerpos, es una de las principales causas de que se den las complicaciones obstétricas ;
por tal motivo es importante que durante el control del embarazo se mantenga la enfermedad inactiva, se
monitoree el crecimiento y el desarrollo fetal, se debe tener especial atención cuando se detecte un distrés
fetal, para así interrumpir la gestación cuando este tenga consecuencias irreversibles para el feto20.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de este síndrome se basa en las manifestaciones clínicas más frecuentes y con la presencia
persistente de los anticuerpos positivos . Otras técnicas de laboratorio tienen en cuenta la presencia de
anticuerpos inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina M (IgM) frente la cardiolipina y otras proteínas
asociadas a las membranas como la fosfatidil colina y fosfatidil etanolamina , siendo así incluido en el
diagnóstico un criterio clínico y de laboratorio . Recientemente se han presentado resultados falsos-positivos
de la detección de toxoplasma, Rubeola, Citomegalovirus y Herpes (TORCH) lo que probablemente indique
la necesidad de considerar la detección de aPL . Los pacientes seronegativos se caracterizan por tener
sintomatología clínica del SAF pero sus resultados frente a los marcadores de criterios convencionales
son negativos, por tanto, es necesario someterlos a pruebas adicionales con biomarcadores sin criterio,
para así impedir consecuencias clínicas graves por falta de diagnóstico y dar un tratamiento oportuno a las
gestantes que presentan esta condición , . Otra ayuda diagnóstica que puede complementar es un Venereal
Disease Research Laboratory (VDRL) positivo, aun así, se deben tener en cuenta los demás criterios para la
determinación del síndrome .
Varios estudios han examinado la influencia genética de este síndrome mediante el estudio del Antígeno
leucocitario humano (HLA), encontrando relación entre el síndrome antifosfolípido, el lupus eritematoso
sistémico y la enfermedad tiroidea autoinmune ya que se pudo conocer el haplotipo paterno que se
asociaría con los anticuerpos anticardiolipina ; al ser este un método diagnóstico, puede ser utilizado para
prevenir futuras manifestaciones clínicas del síndrome, al igual que el doppler transcripcional que se utiliza
38
para la estratificación o clasificación del riesgo que tienen estos pacientes de sufrir un accidente
cerebrovascular .
Ha surgido la necesidad de establecer una clasificación que agilice en cierto modo el diagnóstico
del SAF, pero se ha vuelto insuficiente este método para abarcar a aquellos pacientes que se salen
del patrón de los hallazgos o manifestaciones clínicas convencionales, en pro de esto, mientras se
consolida un criterio de clasificación más amplio se utilizan los criterios revisados de Sapporo como
guía, ya que esta incluye la caracterización por trombosis, las complicaciones del embarazo o ambas
en pacientes con los anticuerpos antifosfolípidos positivos22.
En el embarazo se ha establecido como criterio la pérdida de tres (3) o más embarazos recurrentes,
precoces e inexplicables; si hubo uno o más nacimientos prematuros de menos de 34 semanas
secundario a un preeclampsia severa o insuficiencia placentaria, si la pérdida sucedió después de las
10 semanas o también puede clasificarse en pre-embrionarias o embrionarias si suceden antes de las
10 semanas de gestación .
TRATAMIENTO
El tratamiento más usado se basa en el uso de anticoagulantes y antiagregantes, se ha comprobado
que la combinación de la terapia con heparina de bajo peso molecular (enoxaparina y tinzaparina
a dosis profilácticas de 40mg subcutánea según un estudio observacional) y ácido acetil salicílico
a dosis bajas (en algunas investigaciones se habla de una dosis que va desde 50mg hasta 75mg)
en las gestantes mejora el embarazo y disminuye las posibilidades de que termine en aborto, este
tratamiento corresponde al estándar en mujeres gestantes con síndrome antifosfolípido . Actualmente
hay ensayos para nuevas terapias gracias al conocimiento del mecanismo de la enfermedad, en estas
se incluyen las estatinas (se habla de la pravastatina 20mg y fluvastatina, con indicación particular
de hiperlipidemia o casos refractarios de SAF), la hidroxicloroquina (en el estudio de Schrieber et al
en 2017 se documenta una dosis de 200mg/día), rituximab y belimumab; cabe resaltar que varios
autores no proporcionan detalles sobre la dosis y el tiempo de tratamiento recomendado .
El uso de anticoagulantes orales directos tiende a generar un alto riesgo recurrencia trombótica y
no son eficaces en todos los pacientes con SAF ; no tienen una protección suficiente ante un mayor
riesgo de sangrado ni una recaída y aumentan el riesgo de accidente cerebrovascular ; puede ser
efectivo y seguro en pacientes con bajo riesgo de presentar el síndrome . Otra opción viable para
el tratamiento, cuando el uso de anticoagulantes no es muy efectivo, es el diseño de terapias que
incluyan sustitutos del plasma, agentes inmunomoduladores o ambas para dar un manejo rápido en
casos muy avanzados. Se ha resaltado también el éxito de la plasmaféresis como tratamiento y la
importancia de acompañar con corticosteroides .
Por otro lado, la coenzima Q10 juega un papel importante a nivel mitocondrial en la prevención del
estrés oxidativo y se ha comprobado que una suplementación con este cofactor mejora la función
endotelial, disminuye el estado protrombótico, los mediadores inflamatorios en los monocitos y entre
otros beneficios que además de funcionar como tratamiento, garantiza una profilaxis de trombosis
primaria en los portadores de aPL que no presentan síntomas, por lo tanto, su uso se prefiere en
aquellas mujeres diagnosticadas con SAF con factores de riesgo para el desarrollo de eventos
trombóticos . El omega 3 también es eficaz para mejorar la función endotelial y reduce el riesgo
cardiovascular cuando se ingiere como suplemento en el síndrome antifosfolípido .
La esplenectomía también es una alternativa para un tratamiento más temprano en pacientes con
síndrome antifosfolípido con citopenias refractarias, lo cual disminuye la morbilidad postquirúrgica y
el riesgo de infección . Como el objetivo de los tratamientos es la disminución de los efectos adversos
y de posibles riesgos también se están estudiando otros mecanismos que sirvan de foco terapéutico
39
por ejemplo la interrupción de la degradación lisosómica durante la autofagia de monocitos gracias a que ya
se identificaron algunos agentes que revierten los efectos . También se han implementado y experimentado
nuevos tratamientos que impactan sobre la expresión génica, focalizando su reacción mediante el uso de
anticuerpos anti-IFN dirigidos a otras partes de la producción de IFN tipo 1 y su correspondiente vía de
señalización .
Tratamiento enfocado en la prevención del aborto
Uno de los principales objetivos del tratamiento en las gestantes es reducir los abortos recurrentes que se
presentan en la enfermedad, por lo que incluir en la terapia estándar los corticosteroides lo convierte en
un tratamiento más seguro y efectivo, mejorando el resultado del embarazo en las mujeres con SAF . La
progesterona tiene un papel importante en lo que respecta al sistema inmune ya que bloquea la proliferación
y activación de los linfocitos, incrementa la apoptosis de los mismos, inhibe la producción de anticuerpos
y disminuye la liberación de citoquinas proinflamatorias implicadas en la patogenia del síndrome, lo cual
favorece el desarrollo de un embarazo sano gracias a la reducción de la inmunidad celular .
Siguiendo con la misma línea de tratamiento dirigido a los mecanismos inmunes que afectan el embarazo,
también se aplica inmunoterapia a pacientes que han tenido abortos espontáneos sin alteraciones
cromosómicas ya que esto reafirma que la afección es de carácter inmune; tiene un mecanismo de acción
que consiste en la promoción de un cambio en el balance entre las citoquinas Th1 y Th2, también reduce
algunos receptores maternos para interleuquinas proporcionando efectos positivos que evitan la pérdida del
embarazo . La administración de inmunoglobulinas por vía intravenosa sugiere ser efectiva cuando se trata
del síndrome antifosfolípido obstétrico refractario, pero es necesario realizar más estudios proyectados a
futuro .
CONCLUSIONES
De esta revisión se puede concluir que el síndrome antifosfolípido es una enfermedad autoinmune que cursa
con una presentación clínica variada que compromete especialmente el sistema vascular, acompañándose
de factores de riesgo de tipo autoinmune y adquiridos que cumplen un papel predisponente para el
desarrollo del síndrome y las complicaciones asociadas. De ahí que, se ha incorporado el uso de herramientas
que ayudan a evaluar diversas probabilidades de que un paciente llegue a desarrollar algún desenlace
desfavorable de tipo trombótico, entre ellas está la puntuación global ajustada del síndrome antifosfolípido
(aGAPSS) que mejora la clasificación del riesgo cuando los anticuerpos son positivos18.
Respecto al tratamiento farmacológico standard apoyado en el uso de anticoagulantes y antiagregantes,
se puede afirmar que es efectivo para la disminución en las posibilidades de que la gestación termine en un
aborto espontáneo, con un mayor impacto tras la combinación de heparina de bajo peso molecular y ácido
acetilsalicílico.
Actualmente existen muchos tratamientos en estudio o en investigación clínica con el objetivo de determinar
qué tan viables son en el manejo del SAF, abordando otras sustancias o factores liberados por las células
del sistema inmune que pueden disminuir la probabilidad de aborto en las mujeres gestantes que padecen
de síndrome antifosfolípido y la posibilidad de padecer trastornos mentales por pérdidas anteriores
,
, .
Actualmente estos estudios solo se realizan en especies animales, pero muestran un futuro prometedor a
la hora de prevenir el aborto, tratar el SAF y predecir resultados del embarazo de estas pacientes mediante
terapias experimentales 49,50.
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