Dinámica metabólica en pacientes con hemocromatosis
secundaria.
Metabolic dynamics in patients with secondary hemochromatosis.
Samuel Molina Naranjo1
1 Estudiante de Medicina. Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia
Contacto: samuel.molina@upb.edu.co
RESUMEN
El hierro corporal tiene una relación muy estrecha con el hígado. Fisiológicamente, el
hígado sintetiza transferrina, la cual es la proteína encargada del transporte sanguíneo
de hierro; ceruloplasmina, actuando a través de la oxidación de hierro de la forma
Fe^(+2) a Fe^(+3), y hepcidina, el regulador maestro del hierro sistémico. También
almacena hierro dentro de la ferritina y sirve como depósito de hierro, protegiendo
a la célula de la toxicidad del hierro libre y asegurando el suministro de hierro al
cuerpo cuando sea necesario. El hígado es, junto al bazo, un órgano fundamental en
el almacenamiento del hierro, así como la recepción del mismo desde el intestino y
el bazo, y por lo tanto, está altamente expuesto a la sobrecarga de hierro cuando el
hierro en plasma está en exceso, especialmente debido a su alta afinidad por el hierro
unido a la transferrina no plasmática. El hígado se afecta mucho cuando el exceso
de hierro está relacionado con la hipohepcidinemia como en la HFE, hemojuvelina,
hepcidina y hemocromatosis; relacionada con el receptor 2 de transferrina, o con la
resistencia a la hepcidina, como en la enfermedad de ferroportina tipo B.
Cómo citar:
Palabras Clave: Hemocromatosis, sobrecarga de hierro, Ferritina, Hepcidina,
Molina Naranjo,
S .
Metabolismo del hierro, Absorción gastrointestinal.
Dinámica metabólica
en pacientes con
hemocromatosis
ABSTRACT
secundaria. Revista
Body iron has a very close relationship with the liver. Physiologically, the liver
Ciencia Y Salud, 6(2),
Pág.
synthesizes transferrin, in charge of blood iron transport, ceruloplasmin, acting through
doi.org/10.34192/
its ferroxidase activity, and hepcidin, the master regulator of systemic iron. It also
cienciaysalud.v6i2.402
stores iron inside ferritin and serves as an iron reservoir, both protecting the cell from
free iron toxicity and ensuring iron delivery to the body whenever needed. The liver
is first in line for receiving iron from the gut and the spleen, and is, therefore, highly
exposed to iron overload when plasma iron is in excess, especially through its high
affinity for plasma non-transferrin bound iron. The liver is strongly involved when
iron excess is related either to hepcidin deficiency, as in HFE, hemojuvelin, hepcidin,
03/Nov/2021
and transferrin receptor 2 related haemochromatosis, or to hepcidin resistance, as in
21/Feb/2022
type B ferroportin disease.
08/Abr/2022
Keywords: Hemochromatosis, Iron overload, Ferritin, Hepcidin, Iron metabolism,
Gastrointestinal absorption
4
49
Materiales y métodos
Se hizo efectiva una recopilación bibliográfica contemporánea en bases de datos de libre acceso con enfoque
en las ciencias de la salud tales como: Science, Nature y PubMed, usando su respectivo buscador empleando
palabras clave como iron overload, y metabolismo del hierro. Las referencias fueron recopiladas para proveer
accesibilidad completa al documento.
INTRODUCCIÓN
La hemocromatosis hereditaria (primaria) es un trastorno genético que causa una sobrecarga de hierro primaria
y se caracteriza por un aumento de la absorción intestinal de este mismo y su acumulación progresiva en
diferentes órganos y tejidos dentro del cuerpo. Los niveles de hierro en la enfermedad pueden aumentar de
10 a 30 veces más en comparación a su concentración fisiológica normal (1,2,3).
La sobrecarga de hierro hereditaria está caracterizada por la acumulación de hierro en distintos órganos o
tejidos, o incluso células individuales o compartimentos subcelulares. Toda la etiología se deriva de mutaciones
en genes directamente implicados en la regulación del metabolismo del hierro, como el funcionamiento
de la hepcidina, la absorción celular de hierro, la gestión y la exportación, el transporte y almacenamiento
de hierro (4). La mutación más común en este tipo de hemocromatosis es la mutación del gen regulador
homeostático del hierro (HFE; también conocido como gen High Fe), ubicado en el brazo pequeño del
cromosoma 6, que puede mostrarse en más de una posición a lo largo de la cadena de aminoácidos. Una de
sus variantes es C282Y. En adición a esto, puede ser causada también por una mutación en el receptor de
transferrina 2 (TfR2), hemojuvelina o hepcidina (5,6,7).
La carga total de hierro corporal se acerca a los tres o cuatro gramos. Aproximadamente dos tercios de esta
cantidad están almacenados al interior de los eritrocitos, en moléculas de hemoglobina; el hierro eritrocitario
circula en el plasma y les proporciona oxígeno a las células circulantes, mientras que se dirige hacia la médula
ósea para servir como fuente a cerca de doscientos billones nuevos glóbulos rojos.
Es posible decir entonces que el hierro juega un papel importante en la respiración, y sin hierro, el cuerpo
humano no estaría en condiciones de realizar el proceso de la ventilación en los capilares pulmonares. Es
incluso más importante si menciona que el hierro también participa en la producción de energía a través
de ATP a nivel celular y molecular, en la cadena de transporte de electrones de cada mitocondria. El hierro
también tiene otras funciones como incorporarse a la mioglobina del músculo para generar energía o crear un
gradiente electroquímico utilizado para generar moléculas de ATP en las mitocondrias, además de catalizar
reacciones enzimáticas metabólicas relacionadas con el metabolismo de lípidos o síntesis de ADN. (5,6,7,8)
La única fuente de hierro es exógena, principalmente proviniendo de la dieta, la cual proporciona alrededor
de diez a veinte miligramos por día, de los cuales solo un décimo se absorbe (uno a dos miligramos por día)
(5,9).
Dependiendo de su origen, la sobrecarga de hierro se puede dividir en primaria y secundaria. En el caso de
la primera, cuando se asocia a factores genéticos o enfermedades adquiridas. Este tipo de hemocromatosis
puede también ocurrir en pacientes que sufran de trastornos crónicos relacionados con la eritropoyesis o
distintos tipos de anemia como anemia sideroblástica o falciformes, mielodisplasia o β-talasemia (10,11,12,13).
Se origina por un defecto inicial en la regulación de la homeostasis del hierro que se acumula en el parénquima
de varios órganos, particularmente en el hígado, páncreas y corazón; y eventualmente causa daño terminal
de órganos.
En cuanto a la sobrecarga de hierro secundaria, se puede decir que es el resultado de una ingesta de hierro
exógena dada por ciertos tipos de dietas, o incluso por repetidas transfusiones de sangre, administración
parenteral de hierro o suplementos de este.
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Es importante discriminar entre los términos “hemocromatosis” y “sobrecarga de hierro”, ya que el primero
se refiere a la patología, fisiopatología y etiología de la homeostasis de hierro y el segundo se refiere al
fenómeno metabólico presente en el organismo del paciente (14).
Metabolismo del hierro
Absorción
La absorción de hierro se produce en el duodeno y la sección superior del yeyuno; y depende de mecanismos
de transporte específicos. La proteína transportadora Divalent Metal Transporter 1 (DMT1), ubicada en la
superficie apical de los enterocitos, facilita la captación de hierro ferroso no hemo de la luz intestinal. El hierro
férrico en la luz intestinal debe reducirse a hierro ferroso por la citocromo B reductasa duodenal (DcytB) antes
de ser captado por DMT1. El hierro dentro de los enterocitos puede almacenarse como ferritina o transferirse
al torrente sanguíneo con la asistencia de la proteína ferroportina. Una vez en la sangre, el hierro se une a la
proteína de transporte transferrina y se traslada principalmente a la médula ósea para la eritropoyesis. Una
parte es absorbida por los macrófagos en el sistema reticuloendotelial como reserva de almacenamiento.
Regulación
La absorción de hierro está regulada principalmente por un péptido llamado hepcidina, que se expresa en
el hígado. La hepcidina funciona uniéndose directamente a la ferroportina, lo que provoca su degradación
y por lo tanto, impide que el hierro abandone la célula.La hepcidina también funciona al inhibir la expresión
del gen DMT1, lo que reduce la absorción de hierro.
Excreción
En primer lugar, es importante tener en cuenta que el cuerpo humano no tiene un mecanismo específico
para la excreción de hierro y que, por lo tanto, los niveles de hierro se equilibran mediante la regulación
de la absorción de hierro para igualar las pérdidas naturales. Este hierro puede ser hierro hemo de fuentes
animales o hierro no hemo de cereales integrales, nueces, semillas, legumbres y verduras de hoja verde.
La diferencia radica en su origen animal o vegetal. El hierro tipo hemo se absorbe más fácilmente que el
hierro inorgánico, que consta de hierro férrico y ferroso. El hierro férrico primero debe reducirse a la forma
ferrosa antes de que se absorba. El hierro se almacena en dos formas, la ferritina y su derivado insoluble, la
hemosiderina. Todas las células tienen la capacidad de secuestrar hierro en ambas formas.
Epidemiología
La hemocromatosis hereditaria es el trastorno autosómico recesivo más frecuente en la población de etnia
blanca, con una prevalencia de 1 de cada 300 a 500 personas. La hemocromatosis hereditaria tipo 2, 3 y 4
se observa en todo el mundo, pero el tipo 1 se observa principalmente en personas de ascendencia del norte
de Europa. La prevalencia de hemocromatosis es la misma en Europa, Australia y otros países occidentales
con exceso de personas de ascendencia celta, en cambio, es menos frecuente en pacientes de ascendencia
africana. La población blanca tiene un riesgo seis veces mayor de desarrollar la enfermedad que la población
negra. (18,19,20,21)
En la hemocromatosis, los hombres se ven afectados alrededor de 2 a 3 veces más a menudo que las mujeres,
por lo que la proporción estimada entre los dos es de 1.8: 1 a 3: 1. Las mujeres con hemocromatosis se vuelven
sintomáticas más tarde en la vida que los hombres debido a la pérdida de sangre y la consiguiente excreción
de hierro asociada con la menstruación, mientras que en los hombres, la enfermedad suele manifestarse
en la quinta década; sin embargo, en las mujeres, se presenta a menudo en la sexta. Por el contrario, la
hemocromatosis en la población juvenil puede aparecer en personas de 10 a 30 años (22,23,24).
Se trata de la enfermedad genética más común en América del Norte. Los pacientes suelen tener ascendencia
del norte de Europa, notablemente Escandinavia y Gran Bretaña (25).
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Existe una fuerte conexión con las poblaciones celtas, pero es importante reconocer que el imperio celta
incluía países como el norte de Portugal y se extendía hasta Turquía, en su momento; sin embargo, los países
europeos con mayor prevalencia incluyen a Irlanda, Francia y Dinamarca. Los genes de la hemocromatosis
probablemente llegaron a América del Norte con los Vikingos y otros exploradores del Reino Unido, Francia y
Portugal, es decir, de la Europa del Oeste. La migración de inmigrantes europeos a América del Norte, Australia
y Sudáfrica ha dado lugar a grandes poblaciones de hemocromatosis dentro de estas áreas, dado que el
estudio de Haemochromatosis and Iron Overload Screening, cuya traducción es Detección de hemocromatosis
y sobrecarga de hierro (HEIRS) fue un gran análisis poblacional multiétnico sobre la sobrecarga de hierro,
llevado a cabo sobre 101168 participantes a lo largo de Norte América; no hubo casos asiáticos y se presentaron
muy pocos en poblaciones afroamericanas e hispanas (25-26).
Características clínicas
La clásica tríada de cirrosis, piel bronceada y diabetes es ahora poco frecuente en la hemocromatosis hereditaria
de inicio en la edad adulta gracias al diagnóstico oportuno.
Los síntomas más comunes en la presentación en los adultos de mediana edad son fatiga, malestar, artralgia
(a veces asociada con hepatomegalia) niveles de aminotransferasas ligeramente aumentados). Además, los
pacientes suelen presentar un aumento en los valores de saturación de transferrina, encontrados incluso en
ausencia de síntomas; los niveles de ferritina sérica determinan la acumulación de hierro en los tejidos y valores
superiores a 1000 ng por mililitro pueden asociarse a cirrosis hepática subyacente en personas homocigotas
para la mutación C282Y, independientemente de su edad o niveles séricos de enzimas hepáticas (26, 27, 28,
29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38).
Las personas con hemocromatosis hereditaria a menudo se descubren al azar en relación con la toma de
muestras de sangre de rutina y aproximadamente el 75% es asintomático al momento del diagnóstico: la
mayoría de las personas no presenta síntomas en la etapa inicial de la enfermedad (28).
Con una acumulación de hierro en varios tejidos y órganos, los pacientes desarrollan síntomas y un riesgo de
afectación de órganos, por lo tanto, el cuadro clínico variará dependiendo de qué tan temprano o qué tan
tarde se haga el diagnóstico y qué tan prontamente se inicie el tratamiento.
Los síntomas se observan con mayor frecuencia después de los 30 años en hombres y después de la menopausia
en mujeres (28, 29, 30).
En un estudio danés de 179 pacientes, los primeros síntomas fueron fatiga (80%), artralgias (65%) y disminución
de la libido (40%). En otro estudio noruego, los síntomas más comunes también fueron fatiga (46%), artralgias
(44%) y disminución de la libido (26%), por lo que, en conjunto, estos síntomas tienen un impacto negativo
en la calidad de vida. Dado que la fatiga también es un síntoma bien conocido de la deficiencia de hierro,
algunos pacientes comienzan a tomar suplementos de hierro por iniciativa propia o por recomendación de
su médico, sin un examen previo (31).
El exceso de hierro se acumula predominantemente en los hepatocitos. El primer signo de disfunción hepática, el
dolor abdominal es persistente, con un aumento significativo de las enzimas hepáticas alanina aminotransferasa
y aspartato aminotransferasa. A concentraciones de ferritina por encima de 700 - 800 µg / L, comienza a
desarrollarse fibrosis hepática.
Si no se inicia el tratamiento de depleción de hierro (flebotomía), el hierro acumulado aumenta y la fibrosis
puede progresar en el hígado y generar cirrosis, que posteriormente puede complicarse por problemas
hepáticos como la insuficiencia y carcinoma hepatocelular. El desarrollo de la cirrosis hepática también puede
ser provocado por otras comorbilidades hepáticas como la enfermedad hepática alcohólica o enfermedades
virales como la hepatitis. La cirrosis se observa en pacientes con niveles altos de ferritina, con concentraciones
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superiores a 1.000 µg / L; un nivel de ferritina por debajo de 1000 µg / L tiene un valor predictivo negativo
del 95% en el diagnóstico de cirrosis (37).
Entre los pacientes con cirrosis hepática seleccionados al azar, la prevalencia de genes homocigotos para la
mutación C282Y es 10 veces más alta que en la población de base, lo que enfatiza la importancia de investigar
a todos los pacientes con cirrosis hepática para la hemocromatosis.
En cuanto al miocardio, se sabe que es particularmente sensible al estrés oxidativo inducido por el hierro
debido al alto contenido de mitocondrias y al bajo contenido de antioxidantes. Como consecuencia de la
miocardiopatía inducida por hierro, la disfunción diastólica restrictiva y varias formas de arritmia se observan
en la etapa inicial. Posteriormente, los pacientes pueden desarrollar arritmias ventriculares e insuficiencia
cardíaca manifiesta, que anteriormente era una causa frecuente de muerte en pacientes con hemocromatosis.
En las extremidades, la artritis ocurre con mayor frecuencia en los dedos meñiques, especialmente en la
segunda y tercera articulación, pero las articulaciones más grandes también pueden verse afectadas. Por lo
general, varias de estas se ven afectadas simultáneamente, aunque la patogenia sigue sin estar clara.
Hay varios grados de depósitos de hierro en la membrana sinovia, pero no existe una asociación directa
entre la magnitud de la sobrecarga de hierro y la aparición de artritis. Se ha descrito artritis en varios casos
de hemocromatosis hereditaria en pacientes sin sobrecarga de hierro significativa, lo que indica que otros
pueden estar implicados otros factores además del hierro per se (por ejemplo, factores genéticos aún
desconocidos asociados con la mutación C282Y) (38).
Finalmente, en pacientes con hemocromatosis clínica avanzada, la combinación del depósito de hierro en
la piel y la estimulación concurrente de la producción de melanina por los melanocitos puede conducir a
un exceso de pigmentación de la piel, la mayoría de las veces en forma de sol con aspecto bronceado o
grisáceo, que en combinación con la diabetes mellitus antes se llamaba “diabetes de bronce”.
Métodos diagnósticos
Las dos pruebas clave para detectar la sobrecarga de hierro son:
Saturación de transferrina sérica, la cual mide la cantidad de hierro unido a transferrina que transporta
hierro en sangre. Los valores de saturación de transferrina superiores al 45% se consideran sugestivos.
Prueba de ferritina sérica, que estima la cantidad de hierro almacenada en el hígado.
Si los resultados de la prueba de saturación de transferrina sérica son más altos de lo normal, es responsabilidad
del médico evaluar la transferrina sérica.
Debido a que varias otras afecciones también pueden causar niveles elevados de ferritina, como por ejemplo
la diabetes y las cardiopatías, ambos análisis de sangre suelen ser anormales entre las personas con este
trastorno y es mejor realizarlos después de haber estado en ayunas.
Trastornos mucho más raros causados por mutaciones de otros genes involucrados principalmente en la
homeostasis del hierro son difíciles de cubrir adecuadamente, pero también parecen ser distintos del síndrome
de hemocromatosis hereditaria. La aceruloplasminemia, por ejemplo, implica una pérdida de la actividad de
la ferroxidasa plasmática, que (como la pérdida de la actividad de la ferroportina) altera la salida de hierro
celular, a veces provocando anemia microcítica hipocrómica; es por esto que el hierro se acumula en varios
órganos, incluido el hígado, pero predomina la afectación cerebral y la presentación casi invariablemente
implica anomalías neurológicas.
En cuanto a la atransferrinemia o hipotransferrinemia, afecta drásticamente el transporte de hierro plasmático
y la entrega de hierro a la médula ósea, siendo su principal característica la anemia severa (como era de
esperar); sobrecarga de hierro en los tejidos que resulta de mecanismos compensatorios por aumento en la
absorción intestinal de hierro.
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Por último, está la combinación de carga masiva de hierro hepático e insuficiencia hepática perinatal que a
menudo se conoce como “Hemocromatosis neonatal” y suele ser mortal. Su naturaleza hereditaria es incierta,
aunque se han descrito casos familiares.
Tratamiento
La deferiprona (ferriprox o L1) fue descubierta en 1984 como el primer quelante disponible por vía oral, y
aunque está disponible a nivel mundial, no se comercializa en Norte América. Es una molécula bidentada y
se une al hierro en un complejo 3: 1, posteriormente se excreta predominantemente por vía renal, aunque
cuenta con metabolismo hepático variable.
Tiene la desventaja de tener que tomarse tres veces al día de forma oral y de generar riesgo de agranulocitosis
en un 1%, junto con artropatías / artralgia, y más efectos secundarios relacionados. Se ha demostrado que
puede reducir el hierro corporal total almacenado, durante un período de 12 meses, a una dosis estándar
de75 mg / kg / día administrados en tres dosis divididas.
La deferoxamina es el único agente parenteral. Fue el primer fármaco disponible para la quelación del hierro,
con más de 30 años de experiencia.
Su eficacia se ha visto obstaculizada por problemas de cumplimiento, debido a la administración parenteral
necesaria. Es una molécula de alto peso molecular, que cuenta con una unión 1: 1 con el hierro. Su gran tamaño
evita una eficaz formulación oral. La dosis estándar para adultos es de 30 a 60 mg / kg / día por infusión
subcutánea lenta durante la noche, 5-7 días durante la semana. Alternativamente, se puede administrar
como una infusión intravenosa. Se excreta predominantemente en la orina. La toxicidad incluye daño
ótico- y oftálmico, artralgia y artritis, deficiencia de zinc y reacciones cutáneas localizadas, además de los
efectos de clase de neutropenia e insuficiencia renal. Es importante mencionar que la quelación intensiva
con deferoxamina se asocia con reducción esquelética crecimiento en la niñez.
El deferasirox es el más nuevo de los tres quelantes, licenciado en 2005/2006. Está disponible por vía oral,
con una unión 2: 1 complejo con el hierro. La excreción de hierro se realiza por vía fecal.
Los efectos son comúnmente erupción cutánea (10%) y malestar gastrointestinal (15%), que generalmente
desaparecen después del período de tratamiento inicial, sin embargo, aunque menos común, una complicación
grave es la transaminitis.
CONCLUSIONES
Es posible concluir de esta revisión que la hemocromatosis hereditaria es una patología diversa que presenta
orígenes variados con manifestaciones heterogéneas que afecta principalmente el hígado, miocardio y
articulaciones. Es por esto que se han desarrollado numerosos tratamientos como alternativas, al igual
que herramientas que asistan en la evaluación de diferentes pacientes con predisposición genética a las
sobrecargas de hierro, entre las cuales se encuentran la deferoxamina, deferiprona y la prueba de transferrina
sérica que sirven de ayuda como aproximación al síndrome y enfermedad.
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